使用FXR激动剂的方法技术

本发明专利技术提供了采用特异性FXR激动剂调节法尼醇X受体(FXRs)的方法，特别是用于治疗或预防肝脏疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用FXR激动剂的方法
本专利技术涉及通过使用治疗有效量的FXR激动剂治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的肝病的新方案，还涉及此类方案的方法、用途、组合物。
技术介绍
法尼醇X受体激动剂(FXR)是通过胆汁酸激活的核受体，也称为胆汁酸受体(BAR)。FXR在胆汁酸代谢的主要部位表达，例如肝、肠和肾，其中它以组织特异性方式介导对多种代谢途径的作用。FXR在肝脏和肠中的作用模式是众所周知的，描述于例如Calkin和Tontonoz,(2012),NatureReviewsMolecularCellBiology13,213－24中。FXR负责通过肝脏和肠道中的多种机制调节胆汁酸的产生、结合和消除。在正常生理学中，FXR检测到胆汁酸水平升高，通过降低胆汁酸合成和胆汁酸摄取进行响应，同时增加肝脏中胆汁酸的修饰和分泌。在肠中，FXR能够检测胆汁酸水平升高、降低胆汁酸吸收并增加FGF15/19的分泌。最终结果是胆汁酸的总体水平降低。在肝脏中，FXR激动能够增加与小管和基底外侧胆汁酸外流和胆汁酸解毒酶有关的基因的表达，同时抑制肝细胞对基底外侧胆汁酸的摄取和抑制胆汁酸合成。此外，FXR激动剂能够降低肝脏甘油三酯合成，从而减少脂肪变性，抑制肝星状细胞活化减少肝纤维化，刺激FGF15/FGF19表达(胆汁酸代谢的关键调节剂)，从而导致肝胰岛素敏感性改善。因此，FXR作为胆汁酸升高的传感器，启动稳态响应以控制胆汁酸水平，这被认为是胆汁淤积受损的反馈机制。FXR激动已经在患有下列疾病的患者中显示出临床益处：胆汁淤积性疾病(Nevens等,J.Hepatol.60(1SUPPL.1):347A－348A(2014))、胆汁酸吸收不良性腹泻(Walters等,AlimentPharmacol.Ther.41(1):54－64(2014))和非酒精性脂肪肝(NASH；Neuschwander-Tetri等2015)。胆汁酸通常由生物体产生。在高剂量时，它们会产生不同的副作用，因为它们具有清洁剂特性(腹泻或细胞损伤)。此外，它们还可引起瘙痒。奥贝胆酸(6α-乙基-鹅去氧胆酸)(缩写为OCA，也称为INT-747)，是胆汁酸衍生的FXR激动剂，类似于天然胆汁酸鹅去氧胆酸。在临床研究中，OCA在原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪肝(NASH)患者中均有效；然而，OCA治疗可能与瘙痒的增加有关。在PBC患者或NASH患者中以5mg至50mg的剂量测试OCA。仍然需要针对由FXR介导的肝脏疾病的新治疗和疗法，其可能具有较少的副作用。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术提供了治疗、预防或改善由法尼醇X受体(FXR)介导的疾病(特别是肝脏疾病)的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的式(I)的FXR激动剂，(即2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸)、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或氨基酸缀合物，例如式(II)的FXR激动剂(即2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸)(本文中定义为化合物A)，游离形式，或其可药用的盐或氨基酸缀合物，例如式(III)的FXR激动剂(即2-({2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基}甲酰氨基)乙酸)(化合物B),式(IV)的化合物(即2-({2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基}甲酰氨基)乙烷-1-磺酸)(化合物C)，式(V)的化合物(即2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(化合物D)，或其可药用的盐。本专利技术还提供了式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或氨基酸缀合物的新的给药方案，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A的甘氨酸缀合物、牛磺酸缀合物或酰基葡糖苷酸缀合物，例如化合物A，所述给药方案用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的肝脏疾病和病症，还涉及此类新方案的用途和适合于施用此类新方案的药物组合物。此类新的给药方案是有效的且耐受良好的方案，用于在人类中治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的肝脏疾病和病症。与OCA相比，本文公开的非胆汁酸FXR激动剂(例如化合物A)的效力约为300倍以上，没有FGR5作用，因此当给予有需要的患者时具有更高的特异性。式(I)化合物(例如，化合物A)为非胆汁酸衍生的FXR激动剂。它们公开于WO2012/087519中。非胆汁酸衍生的FXR激动剂具有更强的效力，对FXR靶点具有更高的特异性，具有不受胆汁酸代谢过程影响的吸收、分布、代谢和消除过程的优点。本文描述了本公开的各种(列举的)实施方案。应该认识到，每个实施方案中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本公开的其他实施方案。实施方案1：用于治疗或预防由法呢醇X受体(FXR)介导的病症的治疗方案，包括给予式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A，如其游离形式或氨基酸缀合物，其剂量(例如日剂量)为约3μg至约100μg，约5μg至约100μg，例如约10μg至约100μg，例如约20μg至100μg，例如约30μg至约90μg，例如约40μg至约60μg；或者剂量范围为约10μg至约60μg，例如约10μg至约40μg，例如约20μg至约40μg；或者剂量范围为约20μg至约60μg，例如约30μg至约60μg；或者剂量范围为约5μg至约60μg，例如约5μg至约40μg，例如约3μg至约40μg，例如约3μg至约30μg。该剂量可以是每日一次给药，或每日二次给药。实施方案2：用于治疗或预防由法呢醇X受体(FXR)介导的病症的治疗方案，包括给予式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A，如其游离形式或氨基酸缀合物，其剂量为约3μg、约4μg、约5μg、约10μg、约20μg、约25μg、约30μg、约40μg、约60μg、约90μg或约120μg。该剂量可以每日一次给药(日剂量)。该剂量可以每日二次给药。实施方案3：用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症(例如肝脏或肠道疾病)的治疗方案，包括给予式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，剂量为约10μg，例如每天一次或每天两次，如每天给药一次。实施方案4：用于治疗或预防由法尼醇X受体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物在生产药物中的用途：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.22 US 62/298,121;2016.12.12 US 62/420,6611.式(I)化合物、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物在生产药物中的用途：所述药物用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症，例如肝脏疾病或病症，其中所述化合物给药的剂量范围为约3μg至约120μg。2.权利要求1的用途，其中所述疾病为慢性肝脏疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化。3.权利要求1或2的用途，其中所述剂量为日剂量。4.权利要求1或2的用途，...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·拉菲特，M·巴德曼，J·陈，S·林德格伦，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH