本发明专利技术利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG与度他雄胺连接起来。多臂PEG负载的度他雄胺的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个度他雄胺残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。
A multi arm PEG dacheride derivative and its preparation
The invention utilizes the non-toxic and easy-binding characteristics of the multi-arm PEG to connect four-arm PEG, six-arm PEG and multi-arm PEG with dotasteride respectively. Dotasteride precursors loaded with dotasteride not only have good water solubility, the most important feature is that dotasteride residues can be linked to a dotasteride chain in a dobby PEG, drug loading rate is greatly increased, and it greatly prolongs the half-life of the drug, making its presence in plasma significantly increased, thereby improving the efficacy.
【技术实现步骤摘要】
一种多臂型PEG化度他雄胺衍生物及其制备
本专利技术涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化度他雄胺衍生物及其制备及其制备方法及其在制备抗前列腺增生中的应用。
技术介绍
前列腺增生(benignprostatichyperplasia,BPH)是引起中老年男性排尿障碍原因中最为常见的一种良性疾病，发病原因主要与年龄因素和体内雄激素平衡失调有关。发病率随着年龄增长不断增加，50岁老年群体发病率为40％左右，80岁老年群体发病率高达70％，严重影响了中老年男性患者的生活质量和身心健康。该病的诊治也受到越来越多的关注，手术治疗是目前最有效的治疗方法，但考虑到该病患者主要为老年人，对手术的耐受性较差，所以近些年对BPH的药物治疗也取得了较好的发展。药物治疗的主要目的是缓解患者的尿路症状，避免患者出现急性尿潴留，从而提高患者的生活质量。度他雄胺是第2代5α还原酶抑制药，是目前第一种也是唯一一种同时抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶的药物，本品由葛兰素史克公司研究开发，商品名为Avodart，2003年1月由美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市。主要用于前列腺增生患者的治疗，能长久改善BPH症状，本品还能降低前列腺癌的发病率。其原料药为白色或淡黄色粉末，分子式为C27H3OF6N2O2，熔点为242-250℃，分子量为528.5，不溶于水，溶于乙醇、甲醇、聚乙二醇，化学名为(5α,17β)-N-{2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl}-3-oxo-4-azaandrost-1-ene-17-carboxamide。度他雄胺是一种新型的5α还原酶抑制剂，它抑制了Ⅰ型及Ⅱ型两种5α还原酶，这种还原酶负责将前列腺中的睾酮转化成二氢睾酮(DHT)，可引起性欲减退、阳痿、射精障碍、射精量减少等不良反应。但是，首先，依据中国药典2010年版二部凡例项下规定操作对度他雄胺的溶解度进行考察，结果为度他雄胺在水中不溶,能溶解于二氯甲烷和乙醇有机溶剂。这种溶解性缺陷导致度他雄胺成药在机体吸收和代谢困难。其次，市售度他雄胺通常为口服用软胶囊,每颗胶囊包含0.5mg活性成分的度他雄胺,半衰期为5周。虽然半衰期长,但需高频次给药,这对患者,特别是老年性患者存在着顺应性问题。最后，度他雄胺可能造成男性胎儿两性生殖器的睾丸女性化，长期接触可能发生罕见的Ⅱ型5α还原酶缺陷症。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种多臂PEG化度他雄胺衍生物及其制备方法及其在治疗前列腺方面的应用，该多臂型PEG化度他雄胺衍生物水溶性好，在体内循环半衰期长，且能够显著降低度他雄胺用药导致的男性胎儿两性生殖器的睾丸女性化副作用。一种多臂PEG化度他雄胺衍生物，其结构式为：其中，n为分支数，n为1-3的整数。m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。进一步的，所述多臂PEG化度他雄胺衍生物具有以下结构：即，4Arm-PEGm-度他雄胺-II结构式如下：6Arm-PEGm-度他雄胺-II结构式如下：8Arm-PEGm-度他雄胺-II结构式如下：其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。进一步的，其合成路线如图1所示。(4or6or8)-Arm-PEGm-PA-I在干燥无水的四氢呋喃或者氯仿或者二氯甲烷中与二氯亚砜或者草酰氯反应，并加入1-10mmol％量的DMAP做催化剂，常温反应一段时间后将有机溶剂除干净，往反应体系中加入度他雄胺的无水四氢呋喃或者氯仿或者二氯甲烷溶液并加入5-20mmol％量的三乙胺或者DIPEA或者吡啶催化反应一定时间即可得到目标产物(4or6or8)-Arm-PEGm-度他雄胺-II。本专利技术利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG与度他雄胺连接起来。多臂PEG负载的度他雄胺的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个度他雄胺残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。制备的注射型多臂PEG化度他雄胺相对现有的口服剂型药品，避免了对胃肠道的局部刺激、减少了用药的个体化差异性,降低了药物的毒副作用，增加了药物活性，并且不含表面活性剂,提高了用药的安全性。使用的高分子PEG聚合物同时也充当了增溶剂,能够显著提高度他雄胺在体内的溶出度,解决度他雄胺原料溶解性差的问题,提高产品的生物利用度。附图说明图1是多臂型PEG化度他雄胺衍生物的制备流程图。具体实施方式下面结合实施例描述本专利技术的结合物及其制备方法，它不限制本专利技术，本专利技术的范围由权利要求限定。实施例1：4arm-PEG24-度他雄胺-II的制备将10mmol的4Arm-PEG24-PA-I溶于100ml二氯甲烷中，在常温下，加入30mmol二氯亚砜，并往体系中加入5mmol％的DMF催化，反应25℃下搅拌8h。将反应体系中的有机溶剂以及多余的酰氯减压蒸除，往反应中加入100ml干燥的无水四氢呋喃溶剂，并加入55mmol的度他雄胺以及5mmol％三乙胺，反应在0℃进行32小时。TLC跟踪检测度他雄胺反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到纯的4arm-PEG24-度他雄胺-II。收率：84.8％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.50(s,1H,ArH),7.47(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.81(d,J＝9.6Hz,1H,CH),5.84(d,J＝9.6Hz,1H,CH),5.41(s,1H,CONH),3.58-3.542(m，96H),3.36(t,J＝7.8Hz,1H,CH),2.52-2.48(m,2H,CH2),2.40-2.30(m,2H,CH2),2.18-2.11(m,2H,CH2),1.96-1.66(m,6H,CH2),1.56-1.12(m,8H,CH2),0.99(s,3H,CH3),0.80(s,3H,CH3).实施例2：4arm-PEG124-度他雄胺-II的制备将10mmol的4Arm-PEG124-PA-I溶于100ml氯仿中，在常温下，加入40mmol二氯亚砜，并往体系中加入1％mmol的DMF催化，反应25℃下搅拌12h。将反应体系中的有机溶剂以及多余的酰氯减压蒸除，往反应中加入100ml干燥氯仿溶剂，并加入45mmol的度他雄胺以及10mmol％的DIPEA，反应在30℃进行24小时。TLC跟踪检测度他雄胺反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到纯的4arm-PEG124-度他雄胺-II。收率：81.5％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.50(s,1H,ArH),7.47(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.81(d,J＝9.6Hz,1H,CH),5.84(d,J＝9.6Hz,1H,CH),5.41(s,1H,CONH),3.58-3.542(m，496H),3.36(t,J＝7.8Hz,1H,CH),2.52-2.48(m,2H,CH2)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多臂PEG化度他雄胺衍生物，其结构式为：
【技术特征摘要】
1.一种多臂PEG化度他雄胺衍生物，其结构式为：，其中，n为分支数，n为1-3的整数，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。2.根据权利要求1所述的一种多臂PEG化度他雄胺衍生物，当n＝1时，其具有四臂结构，4Arm-PEGm-度他雄胺-II结构式如下：其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。3.根据权利要求1所述的一种PEG化度他雄胺衍生物，其特征在于当n＝2时，其具有六臂结构，6Arm-PEGm-度他雄胺-II结构式如下：其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。4.根据权利要求1所述的一种PEG化度他雄胺衍生物，其特征在于当n＝3时，其具有多臂结构，8Arm-PEGm-度他雄胺-II结构式如下：其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。5.制备如权利要求1所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：张安林，邓泽平，成佳，
申请(专利权)人：湖南华腾医药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43
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