磺达肝癸钠中间体制备方法技术

本发明专利技术涉及磺达肝癸钠中间体制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及式3化合物的制备方法，R

Preparation of intermediates of sodium sulfonamide

The invention relates to an intermediate preparation method of the sodium sulfonyl decyl sodium. Specifically, the invention relates to the preparation method of formula 3 compound, R.

【技术实现步骤摘要】
磺达肝癸钠中间体制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种磺达肝癸钠中间体制备方法。
技术介绍
磺达肝癸钠(Fondaparinuxsodium)由Choay,S.A.研发，该化合物是一种人工合成的戊糖Xa抑制剂，可用于预防整形外科手术中病人的静脉血栓的形成，也可用于治疗静脉血栓和肺栓塞，其化学名称为：氧-[2-脱氧-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-(1--4)-氧-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脱氧-3,6-二-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖]-(1--4)-氧-(2-氧-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脱氧-1-氧-甲基-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖苷]十钠盐，结构式如下：现有技术中已公开了多种合成工艺，如US4818816、US8288515、US8987430等，但是由于磺达肝癸钠结构复杂，合成工艺较长，严重制约其工业大生产，导致产品价格比较昂贵，不利于药物的推广与普及。在众多现有技术文献中，D5骨架化合物作为合成磺达肝癸钠的关键中间体，该化合物质量和收率将影响后续磺达肝癸钠中间体的质量和收率，甚至最终产品磺达肝癸钠的质量和收率，其中R2、R3、R4为羟基保护基，同时，中间体式3化合物是合成式D5化合物关键中间体，其工艺收率和产品质量将制约了后续D5化合物的制备工艺，早期在糖化合物中引入叠氮官能团主要是通过环氧开环的方法实现，ChemBer111,2334-2347(1978)公开了一种在糖化合物中引入叠氮的方法，并以此中间体合成磺达肝癸钠中间体：近年，糖化合物中引入叠氮官能团的方式得以发展，可以利用氨基转化的方式获得D5骨架化合物，如TetrahedronLetters3734Page6029-6032,1996报道如下合成路线：Carbohydrateresearch281,1996,253-276中则报道磺达肝癸钠中间体D5的合成路线为：若将上述方法应用于式3化合物及式D5化合物制备过程中，其工艺繁琐且所得中间体纯度低、收率差，同时由于式3化合物极性大且为油状物，其纯化工艺也较为繁复。因此，需要对磺达肝癸钠中间体式3化合物制备工艺进行开发，提高工作效率和收率，简化后续产品的纯化，以及降低工艺生产成本。
技术实现思路
本专利技术提供一种磺达肝癸钠中间体式3化合物的制备方法，该方法包括：将式5化合物转化为式3化合物的步骤，其中R1为烷基或羟基保护基，R3为羟基保护基，进一步地，所述式5化合物由式3化合物粗品经羟基保护基获得的，所述上羟基保护的反应条件为本领域技术人员所知或可以确认的，可以参考《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts中所述，并将相关内容引入本申请文中，式3化合物中具有三个羟基官能团，化合物极性较大，为油状物，难于通过重结方式予以纯化，为此，即便由前述式1至式3的工艺具有较高转化率，但式3化合物实际收率仍偏低。如式3化合物不经过纯化直接投入下一步反应，粗品中包含大量的无机杂质或有机杂质，必然影响下一步反应，消耗大量参与下一步反应的物料的同时，增加整个工艺的生产成本，更重要的，也不利于后续产品的纯化工作。因此，我们设计了一条能高效获得高纯度式3化合物的方法，即引入一个便于纯化的中间体，且该中间体又易于转化为式3化合物，虽然增加了工艺步骤，却提高了整个工艺的收率和产品质量，提高工作效率，进一步的，所述式5化合物中R3选自乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或新戊酰基、苄基、甲氧基乙氧基甲基醚、对甲氧基苄基、三苯甲基，在一些实施方案中，式5化合物中R3为乙酰基，具有如下结构：该中间体易于纯化，且结构中乙酰基易于离去，纯化后的式5化合物在相应条件就可转化为式3化合物，且所得式3化合物具有高纯度，不小于95.1％、95.2％、95.3％、95.4％、95.5％、95.6％、95.7％、95.8％、95.9％、96.0％、96.2％、96.4％、96.6％、96.8％、97.0％、97.2％、97.4％、97.6％、97.8％、98.0％、98.2％、98.4％、98.6％、98.8％、99.0％或更高；同时上或脱除乙酰基的方法也比较简便。上乙酰基步骤可以为但不限于酸酐/酸条件，譬如乙酸酐/乙酸，脱乙酰基步骤可以在适当的碱性条件下即可，在一些实施方案中，式5化合物粗品可以通过重结晶的方法获得纯化，所得式5化合物纯度不小于96.0％，可以为96％、96.2％、96.4％、96.6％、96.8％、97.0％、97.2％、97.4％、97.6％、97.8％、98.0％、98.2％、98.4％、98.6％、98.8％、99.0％或更高。进一步地，式3化合物粗品可由乙酰氨基葡萄糖经两步反应获得，该反应速率较快，反应比较彻底，转化率较高，在一些实施方案中，所述式3化合物中R1选自甲基、乙基、叔丁基二甲基硅基，进一步，本专利技术所述式3化合物具有如下结构：其中，结构中甲氧基可以为a键，或e键位置，在一些实施方案中，式3化合物具有如下结构：本专利技术还提供了一种式D5化合物的制备方法，该方法包括上述式3化合物的制备步骤，以及利用式3化合物制备式D5化合物的步骤，R2、R3、R4分别为羟基保护基，在实施方案中，由式3化合物制备式D5化合物路线如下，具体反应条件可参考CarbohydrateResearch281(1996)253-276中所述，并将其相关内容引入本申请中：在一些实施方案中，式D5化合物具有如下结构：进一步地，在实施方案中，式D5可由上述所得式3化合物经如下流程获得，其中式4化合物至式D5化合物反应条件可以参考文献Chem.Eur.J.2002,8,194424-4433中所述，R1为烷基或羟基保护基，R2为羟基保护基，在一些实施方案中，式D5也可由上述所得式3化合物经如下流程：当R1为羟基保护基时，由式4至式D5化合物反应过程中，式4化合物中1-位基团未发生变化，保持不变，而当R1为烷基时，由式4至式D5化合物过程中，式4化合物中1-位基团会相应的发生改变，本专利技术还提供制备式DEF2化合物的方法，包括上述制备中间体D5的步骤或制备中间体式3化合物的步骤，以及利用所得中间体D5制备DEF2步骤，其中，R2、R3、R4分别为羟基保护基，在一些实施方案中，式DEF2化合物具有如下结构，R2如上述所述：在实施方案中，DEF2可按照一下路线制得，具体实验条件可参照US8987430所述方法，并将US8987430相关内容引入本申请中：本专利技术还提供一种式H9化合物的制备方法，R1为烷基或羟基保护基，R4、R5为羟基保护基，在实施方案中，式H9化合物具有如下结构：在实施方案中，由上述方法所得式3化合物可经过如下反应步骤获得式9化合物：本专利技术还提供一种式H28化合物的制备方法，R1为烷基或羟基保护基、R4、R5分别为羟基保护基，在实施方案中，式H28化合物具有如下结构：在实施方案中，由上述方法所得式H9化合物可经过还原叠氮、上保护基的步骤获得式H28化合物：本专利技术还提供了式GH27化合物的制备方法，该方法包括上述制备式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式3化合物的制备方法，

【技术特征摘要】
2017.03.29 CN 2017101987300;2017.04.12 CN 201710231.一种式3化合物的制备方法，包括：将式5化合物转化为式3化合物的步骤，其中R1为烷基或羟基保护基，R3为羟基保护基，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述式5化合物由式3化合物粗品经羟基保护获得，R1、R3如权利要求1所述，3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述方法还包含式5化合物粗品重结晶的步骤，优选所得式5化合物纯度大于95％。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，重结晶所用溶剂选自酯、烷烃、环烷烃、醇、或醚类溶剂中的至少一种，优选为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、异丙醚中至少一种。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述式5化合物中R3选自乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或新戊酰基、苄基、甲氧基乙氧基甲基醚、对甲氧基苄基、三苯甲基，优选所述式5化合物具有如下结构：6.根据权利要求1或2所...

【专利技术属性】
技术研发人员：窦月磊，王磊，朱宽，张顺吉，田伟伟，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32