本发明专利技术公开了一组核苷酸类似物化合物Ia)、其盐、其非对映异构体(Ib)及(Ib)的盐，还公开了制备方法以及含有该组化合物的药物组合物。试验证明本发明专利技术化合物具有抑制HBV病毒复制的活性，同时所述化合物具有比目前治疗艾滋病药物替诺福韦酯富马酸盐(TDF)脂溶性高、生物利用度高、活性高、毒性低等优点。实验还证明本发明专利技术化合物还具有抑制HIV‑1病毒复制的活性，可用于治疗艾滋病药物或乙型肝炎药物的开发。
A group of nucleotide analogues and their salts, preparation methods and their pharmaceutical uses
The invention discloses a group of nucleotide analogue compounds Ia, their salts, their non-enantiomers (Ib) and (Ib) salts, a preparation method and a pharmaceutical composition containing the group of compounds. The test proves that the compound has the activity of inhibiting HBV virus replication, and the compound has the advantages of high fat solubility, high bioavailability, high activity and low toxicity compared with the current treatment drug tenofovir ester fumarate (TDF). The experiment also proves that the compound has the activity of inhibiting the replication of HIV_1 virus, and can be used for the development of drugs for treating AIDS or hepatitis B.
【技术实现步骤摘要】
一组核苷酸类似物化合物及其盐、制备方法及其药物用途
本专利技术涉及一组核苷酸类似物化合物及其盐，尤其涉及一组具有抑制HIV-1/HBV病毒复制活性的核苷酸类似物化合物及其盐、制备方法及其药物用途。
技术介绍
在病毒感染性疾病的治疗中，病毒耐药性问题日益突出。与环状核苷类逆转录酶抑制剂相比，非环核苷化合物替诺福韦在防止病毒耐药性问题上具有明显优势，其对耐环状核苷类药物的病毒株有效，本身耐药发生率低，且毒性相对较小，可用于治疗同时感染HIV-1和HBV的患者。但是，由于磷酸酯基带负电荷，极性太强，生物膜透过性差，导致生物利用度很低，使其不能成为药物应用于临床。其双酯性前药替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐【TDF】(TDF的体外抗HIV-1病毒活性IC50值为：1.6μM)改善了药物的生物利用度，于2001年被美国FDA批准上市。由于治疗效果确切，适用性好，剂量合适，是多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV-1药物。替诺福韦酯及其复方制剂已成为目前销售额最大的抗艾滋病药物。2008年4月和8月，欧盟和美国FDA根据大量的临床试验结果，又分别批准其用于治疗乙型肝炎(乙肝)，并被专家誉为最好的抗乙肝药物之一，其销售额进一步扩大。作为前药，本身没有抗病毒活性，进入体内后必须游离出原药后才能发挥疗效，而部分药物在吸收进入血液前即被水解；另外，释放出的原药替诺福韦同样由于膜透过性差的问题，迅速被排出体外而难以在感染部分保持足够的浓度，致使其人体生物利用度只有28％左右。因此，对替诺福韦加以改造以提高其抑制病毒的活性和脂溶性，进而提高人体的生物利用度，进一步发挥治疗乙肝和艾滋病的药效仍然具有重要的价值。但TDF的毒副作用(肾功能损害、骨密度降低以及高耐药性)的出现，使科学家们急需找到TDF的第2代药物：即保持TDF的高活性、又降低毒副作用并提高生物利用度。2014年、2015年获授权的两篇专利(申请号201310134492.9、201310134491.4)是把TDF的一个链(异丙氧羰基氧甲基氧基)保留，另一个链换成了L-丙氨酸酯/烷氧基烷基氧基，这样即提高了TDF的活性、又降低了TDF的毒性、耐药性，同时又提高了生物利用度。综上所诉，虽然目前全球的抗HIV-1/HBV药物，吉利德公司的TDF、TAF复方制剂几乎独占市场，但是我们的基于TNF的治疗艾滋病药物研究仍然意义巨大。充分提高其脂溶性，进一步改善其人体的生物利用度而充分发挥治疗乙肝和艾滋病的药效仍然具有重要的价值。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，对替诺福韦及其衍生的结构进行更进一步的改造，得到具有更高的生物利用度、更高抑制病毒活性和更低毒性的新的核苷酸类似物化合物。本专利技术产品提高了替诺福韦治疗艾滋病和乙肝疾病的效果，并将最终造福于全人类。本专利技术提供了一组具有有效抑制HIV-1的复制，其半数有效浓度化合物COP233、COP234可有效抑制野生型HIV-1的复制，其半抑制浓度IC50分别为：COP234(4.7nmol/L)；COP233(2.8nmol/L)；在相同条件下平行测定的阳性对照齐多夫定AZT半抑制效浓度为24.3nM。所有化合物在终浓度10μmol/L时均无细胞毒性。这说明COP233-2、COP234-2比齐多夫定AZT有效的多。本专利技术化合物COP232-2、COP233-2还可有效抑制HBV的复制，化合物拆分之后，两个异构体活性数据差距还是较大的，EC50：COP232-2是COP232-1的1.52倍，COP233-2是COP233-1的1.46倍，COP232-2、COP233-2可有效抑制HBV的复制，其SI(CC50/EC50)分别为4410、11070，而在相同条件下平行测定的阳性对照3TC的SI是3883，尤其是COP233-2，其SI是3TC的2.85倍。这充分表明：本专利技术化合物比目前抗乙肝药物3TC抑制病毒复制的活性高出很多，有望成为治疗HBV感染的药物。为今后深入研究与开发本专利技术化合物及其盐的抗病毒应用奠定基础。为解决上述问题，本专利技术提供的技术方案是提供了一组具有结构(Ia)的核苷酸类似物化合物，其盐、其非对映异构体(Ib)及(Ib)的盐，其中，R1＝-OCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3或m＝0-4，n＝12-16，R2＝C1-C6烷基。本专利技术还提供了化合物(Ia)及其非对映异构体(Ib)，当m＝1，n＝14，R2＝异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基时，所优选的具体化合物结构式：本专利技术还提供了化合物(Ia)的盐及其非对映异构体(Ib)的盐，所述的盐为草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、天冬氨酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐，酸和(Ia)、(Ib)摩尔比的范围为0.5至1。本专利技术还公开了化合物(Ia)的盐及其非对映异构体(Ib)的盐当m＝1，n＝14，R2＝异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基时，所优选的富马酸盐的结构式：本专利技术公开了化合物(Ia)及其非对映异构体(Ib)以及它们的盐的合成路线图：其中，R1＝-OCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3或m＝0-4，n＝12-16，R2＝C1-C6烷基。该制备方法包括如下步骤：a、拆分：化合物(II)参照中国专利(申请号201310134491.4或201310134492.9)合成方法得到。化合物(II)加入到乙腈溶液中，搅拌，加入2％的化合物(Ia)晶种，10-25℃搅拌0.5-2h后加入苯酚、DBU，低温下搅拌、抽滤得化合物(Ia)。或者使用制备色谱柱，通过间歇洗脱色谱法拆分化合物(I)得非对应映异构体(Ia)。b、化合物(Ia)加入到乙腈溶液中，在60-90℃下，加入富马酸，搅拌0.5-3h，冷却、抽滤，得化合物(II)。本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的核苷酸类似物化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术还公开了所述药物组合物还包含治疗有效量的额外的治疗剂，其中所述额外的治疗剂是抑制HIV蛋白酶的化合物，逆转录酶的HIV非核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，病毒壳体聚合抑制剂，或非催化部位HIV整合酶部位抑制剂和其组合。本专利技术还公开了所提供的药物组合物的剂型为片剂或胶囊。本专利技术还公开了所提供的药物组合物在制备用于预防或治疗病毒疾病药物中的应用。本专利技术还公开了所提供的药物组合物在制备用于预防或治疗病毒疾病药物中的应用中病毒疾病为HIV-1或HBV感染或HIV-1与HBV同时感染。总之，本专利技术化合物集高活性、低毒性、高生物利用度等各种良好属性于一体，有着成为新一代治疗艾滋病或治疗乙型肝炎的药物的前景。附图说明图1为化合物COP233和TDF脂溶性对比的高效液相色谱图。具体实施方式：以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。所有化合物的结构均经1HNMR或MS所确定。本专利技术所用原料：替诺福韦酯由市场购买得到、L-丙氨酸酯由市场购买其盐酸盐后脱盐得到，烷氧基烷醇由合成得到(合成参照申请本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有结构(Ia)的核苷酸类似物化合物，
【技术特征摘要】
1.具有结构(Ia)的核苷酸类似物化合物，其盐、其非对映异构体(Ib)及(Ib)的盐，其中，R1＝-OCH2(cH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3或m＝0-4，n＝12-16，R2＝C1-C6烷基。2.如权利要求1所述的化合物(Ia)及其非对映异构体(Ib)，其特征在于，当m＝1，n＝14，R2＝异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基时，所优选的化合物结构式为下列结构式：3.如权利要求1所述的化合物(Ia)的盐及其非对映异构体(Ib)的盐，其特征在于，所述的盐为草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、天冬氨酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐，酸和(Ia)、(Ib)摩尔比的范围为0.5至1。4.如权利要求3所述的核苷酸类似物化合物的盐，其特征在于，当m＝1，n＝14，R2＝异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基时，所优选的富马酸盐的结构式为下列结构式：5.一种制备权利要求1-4所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：其中，R1＝-OCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3或m＝0-4，n＝12-16，R2＝C1-C6烷基。该制备方法包括如下步骤：a、拆分：化合物(II)参照中国专利(申请号201310134491.4或201310134492.9)合成方法得到。化合物(II)加入到乙...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘洪海，
申请(专利权)人：刘洪海，
类型：发明
国别省市：广东,44
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