一种替格瑞洛的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替格瑞洛的制备方法，该方法比起已有的路线在步骤上有所缩短，同时在对已有路线中裸露的羟基加以保护，使反应的产率得到大幅度的提升，极大的降低了生产成本。

A method for preparation of the \Di greo\

The invention discloses a preparation method of tegrilol, which shortens the steps compared with the existing routes, protects the exposed hydroxyl groups in the existing routes, greatly improves the yield of the reaction and greatly reduces the production cost.

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛的制备方法
本专利技术涉及医药制造
，具体涉及一种抗血小板凝集药替格瑞洛的制备方法。
技术介绍
替格瑞洛是一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，是第一个可逆的结合性口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂。替格瑞洛能可逆性的作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集具有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。由于替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再进行手术的病人尤为适用。研究结果显示，替格瑞洛能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件，而严重出血并发症没有增加。其可以显著降低心血管源性和所有原因引起的死亡，这是对抗血小板治疗的一大进步。因此，替格瑞洛是一种前景广阔的抗凝血药。替格瑞洛，即式Ⅰ，化学名(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，美国化学文摘登记号CASNO：274693-27-5。现有技术中公开了多个关于替格瑞洛的合成方法。其中，专利WO2011017108报道了一条合成路线，路线如下：路线1路线1中采用原料A与氯基团活性较高的原料B发生缩合反应得到中间体C，再还原得到中间体D，再与亚硝酸钠反应生成三氮唑结构，继续与化合物F缩合，得到中间体G，最后酸性条件下水解脱保护得到替格瑞洛。此路线中用到催化剂Pd/C还原,Pd/C易燃烧，在工业生产时，有一定的危险性。且原料A中同时存在羟基和氨基，与原料B缩合时容易发生副反应的问题，给后续中间体的纯化带来困难。公开于该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的可以克服上述不足的、工业上容易实现的、简便的替格瑞洛的制备方法，该方法比起已有的路线在步骤上有所缩短，同时在对已有路线中裸露的羟基加以保护，为替格瑞洛在工业生产上提供了一种新方法。为实现上述目的，本专利技术提供了一种替格瑞洛(Ⅰ)的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)将化合物Ⅴ与化合物Ⅵ反应得到化合物Ⅳ：(2)将化合物Ⅳ与碱金属的亚硝酸盐反应得到化合物Ⅲ：(3)将化合物Ⅲ与化合物Ⅶ反应得到化合物Ⅱ：(4)将化合物Ⅱ中加入脱保护试剂得到化合物Ⅰ：上述替格瑞洛(Ⅰ)的制备方法在另一种实施方式中，在所述步骤(1)中，将所述化合物Ⅴ加入到溶剂中，加入碱，在密封状态下氮气保护高温条件下与所述化合物Ⅵ反应得到所述化合物Ⅳ；其中所述化合物V与化合物VI的摩尔比为1:1～1.15，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、叔丁醇、正丁醇中的任意一种或其组合，所述碱为二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶，所述高温条件为90-190℃，所述化合物Ⅴ中的取代基R为C1～C8的烷基或者烷氧基甲基醚或者烷氧基甲基取代醚。上述替格瑞洛(Ⅰ)的制备方法在另一种实施方式中，在所述步骤(1)中，所述溶剂为乙醇，所述碱为三乙胺，所述高温条件为100℃～130℃，所述化合物Ⅴ中的取代基R为叔丁基。上述替格瑞洛(Ⅰ)的制备方法在另一种实施方式中，在所述步骤(2)中，在将所述化合物Ⅳ与所述碱金属的亚硝酸盐反应之前，将所述化合物Ⅳ溶解在酸中；其中，所述化合物IV与所述碱金属的亚硝酸盐的摩尔比为1:1～1.15，所述酸选自甲酸、醋酸、稀盐酸、稀硫酸中的任意一种或其组合，所述碱金属的亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾，所述化合物Ⅳ与所述碱金属的亚硝酸盐的反应温度为-10℃～20℃，所述化合物Ⅳ中的取代基R为C1～C8的烷基或者烷氧基甲基醚或者烷氧基甲基取代醚。上述替格瑞洛(Ⅰ)的制备方法在另一种实施方式中，在所述步骤(2)中，所述的酸为醋酸，所述碱金属的亚硝酸盐为亚硝酸钠，所述化合物Ⅳ与所述碱金属的亚硝酸盐的反应温度为-5℃～10℃，所述化合物Ⅳ中的取代基R为叔丁基。上述替格瑞洛(Ⅰ)的制备方法在另一种实施方式中，在所述步骤(3)中，在将所述化合物Ⅲ与所述化合物Ⅶ反应之前，将所述化合物Ⅲ溶解到溶剂中，并加入碱；其中所述化合物Ⅲ与所述化合物Ⅶ的摩尔比为1:1～1.15，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、叔丁醇、正丁醇中的任意一种或其组合，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或三(C1-6)烷基胺类，所述化合物Ⅲ与所述化合物Ⅶ的反应温度为0℃～30℃，所述化合物Ⅲ中的取代基R为C1～C8的烷基或者烷氧基甲基醚或者烷氧基甲基取代醚。上述替格瑞洛(Ⅰ)的制备方法在另一种实施方式中，在所述步骤(3)中，所述溶剂为甲醇，所述碱为碳酸钾，所述化合物Ⅲ与所述化合物Ⅶ的反应温度为为5℃～20℃，所述化合物Ⅲ中的取代基R为叔丁基。上述替格瑞洛(Ⅰ)的制备方法在另一种实施方式中，在所述步骤(4)中，在将所述化合物Ⅱ加入脱保护试剂之前，将所述化合物Ⅱ溶解在溶剂中；其中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、叔丁醇、正丁醇中的任意一种或其组合，所述脱保护试剂为盐酸或硫酸，所述化合物Ⅱ与所述脱保护试剂的反应温度为0℃～30℃，所述化合物Ⅱ中的取代基R为C1～C8的烷基或者烷氧基甲基醚或者烷氧基甲基取代醚。上述替格瑞洛(Ⅰ)的制备方法在另一种实施方式中，在所述步骤(4)中，所述的溶剂为甲醇，所述酸为盐酸，所述化合物Ⅱ与所述脱保护试剂的反应温度为10℃～25℃，所述化合物Ⅱ中的取代基R为叔丁基。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：相比现有替格瑞洛制备方法，本申请制备替格瑞洛的路线有所缩短，并且在对已有路线中裸露的羟基加以保护，避免了发生副反应的问题，从而使反应的产率得到大幅度的提升，极大的降低了生产成本。具体实施方式下面对本专利技术的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本专利技术的保护范围并不受具体实施方式的限制。选取其中四种R取代基团的起始原料进行试验，以展示可能的实施过程，但是并不限制本专利技术。实施例1化合物Ⅳa的制备：将Ⅴa(54.87g，0.21mol)加入到500mL无水乙醇中，加入Ⅵ(50.00g，0.21mol)和三乙胺(63.63g，0.63mol)，反应密封，氮气保护，升温至100～130℃，反应25～30小时，降温，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯300mL和水300mL，用3M盐酸调节溶液pH至5，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥2小时，减压蒸馏浓缩至一半，加入异辛烷400mL，15℃搅拌析晶10小时，过滤，收集固体，干燥得到化合物Ⅳa84.59g，产率87％。化合物Ⅲa的制备：将Ⅳa(70.00g，0.15mol)溶解于300g乙酸和50g乙腈中，反应液冷却至0℃以下，滴加亚硝酸钠(10.35g，0.15mol)的65g水溶液，滴加完毕后，保持溶液在5℃左右，搅拌30分钟，TLC检测反应完全。将反应液50℃减压蒸馏除去乙腈，加入乙酸乙酯500mL，用37％的碳酸钾水溶液洗涤(300mL×3)，分离出有机相，无水硫酸钠干燥2小时，50℃减压蒸馏除去溶剂后得到化合物Ⅲa62.56g，产率88％，不经过进一步处理，直接用于下一步。化合物Ⅱa的制备：将Ⅲ本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛(Ⅰ)的制备方法，

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)将化合物Ⅴ与化合物Ⅵ反应得到化合物Ⅳ：(2)将化合物Ⅳ与碱金属的亚硝酸盐反应得到化合物Ⅲ：(3)将化合物Ⅲ与化合物Ⅶ反应得到化合物Ⅱ：(4)将化合物Ⅱ中加入脱保护试剂得到化合物Ⅰ：2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，将所述化合物Ⅴ加入到溶剂中，加入碱，在密封状态下氮气保护高温条件下与所述化合物Ⅵ反应得到所述化合物Ⅳ；其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、叔丁醇、正丁醇中的任意一种或其组合，所述碱为二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶，所述高温条件为90-190℃，所述化合物Ⅴ中的取代基R为C1～C8的烷基或者烷氧基甲基醚或者烷氧基甲基取代醚。3.根据权利要求2所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述溶剂为乙醇，所述碱为三乙胺，所述高温条件为100℃～130℃，所述化合物Ⅴ中的取代基R为叔丁基。4.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，在将所述化合物Ⅳ与所述碱金属的亚硝酸盐反应之前，将所述化合物Ⅳ溶解在酸中；其中，所述酸选自甲酸、醋酸、稀盐酸、稀硫酸中的任意一种或其组合，所述碱金属的亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾，所述化合物Ⅳ与所述碱金属的亚硝酸盐的反应温度为-10℃～20℃，所述化合物Ⅳ中的取代基R为C1～C8的烷基或者烷氧基甲基醚或者烷氧基甲基取代醚。5.根据权利要求4所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，所述的酸为醋酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊振，麻俊霞，周新建，王俊臣，任真，马奇，王辉，吴相永，张向飞，赵臻，马珍珍，
申请(专利权)人：天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41