一种DPP-4抑制剂及其制备和在糖尿病中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐

A DPP-4 inhibitor and its preparation and application in diabetes mellitus

The invention discloses a compound as shown in formula I or its pharmaceutically acceptable salt.

【技术实现步骤摘要】
一种DPP-4抑制剂及其制备和在糖尿病中的应用
本专利技术涉及一种DPP-4抑制剂及其制备和在糖尿病中的应用。
技术介绍
糖尿病是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高，从而引发严重的并发症，最终导致残疾或死亡的严重威胁人类健康的疾病。传统的降糖药物种类繁多，主要分为胰岛素增敏剂(如双胍类，噻唑烷二酮类等)和胰岛素促分泌剂(如磺酰脲类和非磺酰类药物)，等等。但这些药物并不能阻止糖尿病的恶化，而且存在着体重增加，低血糖等毒副作用以及药效最终丧失的问题。因而，开发新型的抗糖尿病药物，阻止甚至逆转病情恶化是迫在眉睫的任务。二肽基肽酶(DipeptidylpeptidaseIV，DPP-4)是一种广泛分布于人体内的糖蛋白，其功能类似于丝氨酸蛋白酶，通过对多肽的剪切使其失活，从而达到调节生理功能的作用。DPP-4对底物的剪切部位恒定，均为其N端倒数第二位的脯氨酸或丙氨酸。胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likepeptide-1，GLP-1)是一种内源性的激素，随着餐后血糖的升高，由小肠中的L细胞分泌产生，进而刺激胰岛素的分泌。因此，GLP-1的分泌与血糖的摄入量密切相关。基于GLP-1的治疗方案可以有效地控制血糖而不增加体重，不会产生低血糖等不良反应。但是GLP-1作为DPP-4的底物，半衰期很短，分泌后1-2分钟之内就会被DPP-4迅速剪切、失活。因此基于GLP-1的作用机制可以采用两种新药开发的策略：开发DPP-4耐受的GLP-1类似物和开发DPP-4抑制剂。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-1和GIP(糖依赖性胰岛素释放肽，glucose-dependentinsulinotropicpeptide)的量达到促进胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，而且不会引起患者体重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药物。自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，许多新结构类型、强效、选择性高的DPP-4抑制剂相继上市。目前，不同结构的DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个重要方向结构新颖、强效的DPP-4抑制剂化合物的开发对糖尿病的治疗具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新结构类型的化合物，具体为如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立的选自H或CF3。所述的如式Ⅰ所示的化合物优选为：本专利技术还提供了所述的如式Ⅰ所示的化合物的合成方法，其合成路线为：其具体合成步骤为：1)6-溴-1H-吲哚-2-甲醛(化合物1)与4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(化合物2)在吡啶，在冰醋酸存在下，在合适的溶剂中发生羟醛缩合反应生成(Z)-2-((6-溴-1H-吲哚-2-基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(化合物3)；2)化合物3与(Z)-3-氨基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯发生缩合反应，生成4-(6-溴-1H-吲哚-2-基)-2,6-二异丙基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(化合物4)；3)化合物4在二氯甲烷，2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)存在的条件下生成4-(6-溴-1H-吲哚-2-基)-2,6-二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(化合物5)；4)在无机碱存在下，化合物5与相应的硼酸发生反应生成对应的产物。进一步地，所述步骤1)中的溶剂可以是IPA(异丙醇)，环己烷，苯，甲苯，二甲苯等及其混合物，优选异丙醇。进一步地，所述步骤4)中的无机碱可以是碳酸钠，碳酸钾，醋酸钾，优选碳酸钠。本专利技术还提供了所述的如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备人DPP-4抑制剂中的应用。本专利技术还提供了所述的如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物中的应用。本专利技术还提供了一种药物组合物，包含如式Ⅰ所示的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。本专利技术的化合物可与药学上各种常用添加剂(如稀释剂和赋形剂等)制成药物组合物。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄著胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。根据需要，在治疗精神分裂症期间，也可加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、香化剂和其它药物等。本专利技术中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。本专利技术中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。具体实施方式实施例1：4-(6-(1-环己基乙烯基)-1H-吲哚-2-基)-2,6-二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯的合成1、(Z)-2-((6-溴-1H-吲哚-2-基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯的合成在配备有磁力搅拌器的150mL圆底烧瓶中放入6-溴-1H-吲哚-2-甲醛(化合物1)(8.07g，36.00mmol)，4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(化合物2)(5.70g，36.03mmol)，异丙醇(21.1mL)，哌啶(2.2mL)和冰醋酸(1.2mL)。将反应混合物在室温下于氮气环境中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立的选自H或CF3。2.如权利要求1所述的式Ⅰ，其特征是，选自以下化合物：3.如权利要求1所述的如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐作为DPP-4抑制剂的应用。4.如权利要求1所述的如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在治...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟晓旭，
申请(专利权)人：孟晓旭，
类型：发明
国别省市：山东,37