一种磺胺类衍生物及其制备方法和用途技术

技术编号:19236132 阅读:17 留言:0更新日期:2018-10-24 01:12
本发明专利技术涉及与高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言,本发明专利技术涉及式(I)所示的磺酰胺类衍生物及其制备方法,以及其作为URAT1抑制剂的用途,特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途,其中式(I)中的M、R4和R5的定义如说明书中所定义。

Sulfanilamide derivative, preparation method and application thereof

The invention relates to the field of medicine related to hyperuricemia and gout. Specifically, the present invention relates to sulfonamide derivatives shown in formula (I) and their preparation methods, as well as their use as URAT1 inhibitors, in particular as therapeutic agents for diseases associated with abnormal uric acid levels, where the definitions of M, R4 and R5 in formula (I) are as defined in the specification.

【技术实现步骤摘要】
一种磺胺类衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及治疗高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言,涉及一种新型磺酰胺类衍生物及其可药用盐、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为URAT1抑制剂,特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途。
技术介绍
痛风是一种慢性代谢性疾病,以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起的痛疼为主要特征,主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍。据估计,目前全球痛风患者有2000多万。目前用于治疗痛风的药物非常有限:1、应急药:秋水仙碱片,非甾类抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素,用于缓解疼痛;2、抑制尿酸产生:别嘌呤醇,副作用大;非布索坦,部分患者无效。3、促进尿酸排泄药物:苯溴马隆等,易致肝损伤,不适合肾功能不全患者。这些药物都存在不同程度的毒副作用。另一方面,随着国民生活水平的提高、寿命的延长、饮食结构的改变(富含核蛋白的食物增多)、肥胖者的增加,以及对本病的重视程度加强等,痛风已不再是国人的罕见病,其患病率较15年前增长约15~30倍。因此,市场目前急需新的治疗痛风药物的出现。目前已有多个治疗高尿酸血症和痛风的化合物处于临床试验和上市阶段。其中阿斯利康公司的lesinurad作为URAT1(尿酸转运子)抑制剂已顺利上市,而该公司新一代URAT1抑制剂RDEA-3170也进入了临床二期。目前公开的URAT1抑制剂专利包括WO2006057460、WO2008153129、WO2009145456、WO2010044403、WO2011046800、WO2011159839、WO20121022405、WO2013057722、WO2014183555、WO201477285等,但是真正进入临床的也不是很多。为了达到更好的治疗效果的目的,更好的满足市场需求,我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对URAT1靶点的抑制剂(即尿酸转运子抑制剂),URAT1抑制剂减少尿酸在肾脏重吸收,,促进尿酸排泄,从而降低尿酸含量。本专利技术将提供一种新型URAT1抑制剂,并发现此类结构的化合物具有良好的活性,并表现出优异的降血清尿酸浓度,对治疗高尿酸血症和痛风有非常良好的效果,可用于制备治疗高尿酸血症和痛风的药物。
技术实现思路
本专利技术目的之一是提供一种具有显著的抑制URAT1作用的新化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术化合物能通过口服途径快速、充分和持久显示促尿酸排泄作用,可用于制备治疗高尿酸血症和痛风疾病的药物。本专利技术化合物如式(I)所示:其中:M为或者R1、R2各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、硝基、甲磺酰基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基,其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、硝基、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基或C3-C6环烷基的取代基所取代;或者R1、R2与它们相连的碳原子形成五元环或六元环,其中所述的五元环或六元环上的碳原子任选进一步被NR6、O、S所取代,其中R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CHF2、CF3或CH2CF3;或者R1、R2与它们相连的碳原子形成苯环,其中所述的苯环任选进一步被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、硝基、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基的取代基所取代;R3为H、F、Cl、Br、CN、硝基、甲磺酰基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基,其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、硝基、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基或C3-C6环烷基的取代基所取代;R1、R2和R3不同时为H;当M为时,R4、R5各自独立地为H、CN、硝基、甲磺酰基、CHF2、CF3或OCF3;R4和R5不同时为H;当M为时,R4为H、CN、甲磺酰基、CHF2、CF3或OCF3;R5为H、CN、甲磺酰基、CHF2或CF3;R4和R5不同时为H。本专利技术的优选方案,式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中R1、R2各自独立地为H、Cl、Br、甲基、叔丁基或苯基,其中所述的苯基任选进一步被一个或多个Cl或Br所取代;或者R1和R2与它们相连的碳原子形成五元环或六元环,其中所述的五元环或六元环上的碳原子任选进一步被NR6所取代,其中R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CHF2、CF3、CH2CF3,优选为CH2CF3;或者R1、R2与它们相连的碳原子形成苯环,其中所述的苯环任选进一步被一个或多个Cl或Br所取代。本专利技术的优选方案,式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为CN。本专利技术的优选方案,式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:当M为时,R4为H、CN、硝基或CF3;R5为H、CN或CF3;R4和R5不同时为H;R1、R2、R3的定义如式(I)所述。本专利技术的优选方案,式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:当M为时,R4为H、CN、甲磺酰基、CF3或OCF3;R5为H、CN或CF3;R4和R5不同时为H;R1、R2、R3的定义如式(I)所述。在本专利技术的进一步优选的实施方案中,式(I)化合物可以优选为以下化合物:有机合成领域的技术人员知道本专利技术的化合物可以通过多种方式制备。本专利技术的化合物可以使用以下描述的方法和合成有机化学领域的已知合成方法,或者本领域技术人员所知道的变化进行合成。优选的方法包括,但不限于以下所描述的方法。反应在与所应用的试剂和材料以及有效的转化相匹配的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员能够理解在分子上表现出的功能性应当与所计划的转化一致。为了得到本专利技术的所需化合物,有时需要一种判断以改变合成步骤的顺序或者选择一种特定的工艺方案。本专利技术的另一目的在于提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,所述方法包括:式(II)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中,在碱的作用下反应,得到式(I)化合物:其中:所述碱是有机碱或者无机碱,所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅胺钠或六甲基二硅胺锂;所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾;所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、吡啶或二氯甲烷,优选四氢呋喃、吡啶或甲苯;M、R4、R5的定义如式(I)所述。本专利技术的另一目的在于提供一种药物组合物,包括治疗有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。本专利技术的另一目的在于提供式(I)化合物或者其药学上可接受的盐,或者其药物组合物在制备治疗或预防以尿酸水平异常为特征的疾病的药物中的用途。本专利技术的优选方案,其中所述以尿酸水平异常为特征的疾病选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-荼二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症,优选痛风或高尿酸血症。本专利技术的化合物能通过口服途径给药,本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐:其中:M为或者R1、R2各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、硝基、甲磺酰基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基,其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、硝基、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基或C3-C6环烷基的取代基所取代;或者R1、R2与它们相连的碳原子形成五元环或六元环,其中所述的五元环或六元环上的碳原子任选进一步被NR6、O、S所取代,其中R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CHF2、CF3或CH2CF3;或者R1、R2与它们相连的碳原子形成苯环,其中所述的苯环任选进一步被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、硝基、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基的取代基所取代;R3为H、F、Cl、Br、CN、硝基、甲磺酰基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基,其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、硝基、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基或C3-C6环烷基的取代基所取代;R1、R2和R3不同时为H;当M为时,R4、R5各自独立地为H、CN、硝基、甲磺酰基、CHF2、CF3或OCF3;R4和R5不同时为H;当M为时,R4为H、CN、甲磺酰基、CHF2、CF3或OCF3;R5为H、CN、甲磺酰基、CHF2或CF3;R4和R5不同时为H。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1、R2各自独立地为H、Cl、Br、甲基、叔丁基或苯基,其中所述的苯基任选进一步被一个或多个Cl或Br所取代;或者R1和R2与它们相连的碳原子形成五元环或六元环,其中所述的五元环或六元环上的碳原子任选进一步被NR6所取代,其中R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CHF2、CF3、CH2CF3,优选为CH2CF3;或者R1、R2与它们相连的碳原子形成苯环,其中所述的苯环...

【专利技术属性】
技术研发人员:王亚平郑国君刘礼飞刘永榜石磊周结波丁芳姬凯歌
申请(专利权)人:浙江海正药业股份有限公司
类型:发明
国别省市:浙江,33

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