一种丹酚酸F的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种丹酚酸F的制备方法，包括以下步骤：将反式‑3‑(2‑(反式‑3,4‑二取代苯乙烯基)‑3,4‑二取代苯基)丙烯酸酯在铝盐和碱的作用下、在溶剂中进行反应，即得丹酚酸F；所述丹酚酸F的结构如式I所示：

Preparation of salvianolic acid F

The invention relates to a preparation method of salvianolic acid F, which comprises the following steps: reacting trans_3(2(trans_3,4_disubstituted styryl)3,4_disubstituted phenyl) acrylate with aluminum salt and base in a solvent, namely, salvianolic acid F; the structure of the salvianolic acid F is as shown in formula I:

【技术实现步骤摘要】
一种丹酚酸F的制备方法
本专利技术涉及一种合成丹酚酸A的重要中间体，即天然药物丹酚酸F的制备方法，属于生物医药

技术介绍
丹酚酸F(SalvianolicacidF，CAS:158732-59-3)，化学名为：反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸。在抗氧化、抗血栓、抗肝纤维化和防止糖尿病及其并发症等方面具有显著的效果(CN107266304A)。丹酚酸F是中国传统草本中药丹参中水溶性提取物中的一种。丹参中丹酚酸F的含量较低，通过提取的方法来获得大量的丹酚酸F是比较困难的；同时，丹酚酸F是合成天然药物丹酚酸A的重要中间体。因此，实现丹酚酸F的人工合成并实现工业化具有重要的现实意义。目前，文献报道的有关丹酚酸F或其中间体的合成方法仅有三篇。1996年，黎莲娘(Chin.Chem.Lett.,1996,7,427–430)以异香兰素为起始原料经过Claisen重排，硼氢化钠还原，乙酰化，Lemieux-Rudolff氧化及水解反应得到重要中间体苯并吡喃酮；苯并吡喃酮再经过Aldol缩合，甲醇钠开环，铜/喹啉脱羧，氧化和缩合反应得到顺式四甲基取代的烯烃中间体，最后，在5％KOH/MeOH的条件下得到四取代丹酚酸F的顺反混合物(Z:E＝3:1)。反应步骤较为冗长，其中有些反应条件比较苛刻，得到顺反混合物的分离比较麻烦。近期，专利CN107266304A以邻香草醛为原料经过乙酰化、溴代、分步脱乙酰基和甲基、上TBS保护基、维蒂希反应和HWE反应得到合成丹酚酸F的重要中间体。该反应Witting反应需要在-78℃温度下进行，反应条件极为苛刻，不适合工业化生产。1999年，Cotelle(Tetrahedron,1999,55,6923-6930)以3,4-二甲氧基苄醇为起始原料经过溴代反应，Witting和Heck反应得到四取代丹酚酸F；最后，经过脱甲酯的甲基和在三溴化硼的条件下脱除芳基甲醚的甲基，得到最终产物丹酚酸F。该反应路线设计比较合理，路线简短，前几步的反应收率比较理想。遗憾的是，最后一步脱甲基的反应仅有26％收率(如图1所示)，主要原因是因为在酸性条件下，反应形成大量的各类关环产物，同时，该反应需要在在–78℃温度下进行，反应条件极为苛刻，不适合工业化生产。综上所述，现有的丹酚酸F的制备方法存在着起始原料成本高，反应条件苛刻、操作复杂等缺点，并且用到大量有毒有害、价格昂贵的试剂，成本高，总产率低，不利于环保和大规模工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种工艺合理、操作简单、成本低廉的合成丹酚酸A的中间体丹酚酸F的制备方法。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：本专利技术提供了一种丹酚酸F的制备方法，包括以下步骤：将反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯在铝盐和碱的作用下、在溶剂中进行反应，即得丹酚酸F；所述丹酚酸F(化学名称为：反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸)的结构如式I所示：优选地，所述反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯的结构如式II所示：其中，R1为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R2为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R3为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R4为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R5为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；所述含碳取代基为烷基、烯基、环烷基或芳基。优选地，所述烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基中的至少一种；所述烯基为烯丙基；所述芳基包括苄基、对甲氧基苄基、对三氟甲基苄基中的至少一种。优选地，所述反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯与铝盐的摩尔比为1:(1～20)。更优选摩尔比为1:8。优选地，所述铝盐为三氟化铝、三溴化铝、三氯化铝、三碘化铝、硫酸铝盐中的至少一种。而若采用其他金属盐或非卤素铝盐，则反应情况差。优选地，所述反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯与碱的摩尔比为1:(1～40)。更优选摩尔比为1:8。优选地，所述碱为有机胺。本专利技术若采用无机胺，则反应效果不好，而有机胺可以很好地溶解在溶剂中，有利于反应的进行。优选地，所述有机胺选自二甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1,2-丙二胺、己二胺中的至少一种。更优选有机胺为N,N-二甲基苯胺。优选地，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、乙腈、甲苯、苯、均二甲苯、氯苯、六氟苯、乙醇、甲醇中的至少一种。更优选溶剂为甲苯。优选地，所述溶剂的用量为5～100mL/mol。优选地，所述反应温度为0～120℃，反应时间为2-24h。更优选温度为80℃，反应4h。与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：1、在碱性条件下，脱除反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯的保护基，一步就可以得到目标产物。同时，反应没有三溴化硼作用下分子内关环的副产物生成Cotelle(Tetrahedron,1999,55,6923-6930)，只得到单一的脱保护基产物，大大的提高了反应的收率。2、本专利技术制备方法路线短，制备方法工艺合理，采用的试剂安全、成本低廉，同时具有操作简单、容易分离等优点，得到的产品收率高。附图说明通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本专利技术的其它特征、目的和优点将会变得更明显：图1为现有技术制备丹酚酸F的工艺路线；图2为本专利技术制备丹酚酸F的工艺路线；图3为本专利技术制备丹酚酸F的核磁氢谱；图4为本专利技术制备丹酚酸F的核磁碳谱。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。实施例1反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成氮气保护下，将三氟化铝(6.7g,80mmol)加入到无水二氯甲烷(20mL)中，搅拌均匀后加入二甲胺(18.0g,400mmol)，将反应温度升至20℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液，反应于30℃下继续反应24h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4NNaOH溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)洗，分离水相，用1NHCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.5g,收率80％)。所得产物的核磁氢谱和核磁碳谱如图3和4所示。Mp:184-185℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丹酚酸F的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将反式‑3‑(2‑(反式‑3,4‑二取代苯乙烯基)‑3,4‑二取代苯基)丙烯酸酯在铝盐和碱的作用下、在溶剂中进行反应，即得丹酚酸F；所述丹酚酸F的结构如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种丹酚酸F的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯在铝盐和碱的作用下、在溶剂中进行反应，即得丹酚酸F；所述丹酚酸F的结构如式I所示：2.根据权利要求1所述的丹酚酸F的制备方法，其特征在于：所述反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯的结构如式II所示：其中，R1为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R2为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R3为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R4为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R5为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；所述含碳取代基为烷基、烯基、环烷基或芳基。3.根据权利要求1所述的丹酚酸F的制备方法，其特征在于：所述反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯与铝盐的摩尔比为1:(1～20)。4.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张万斌，申杰峰，许恺，刘德龙，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31