一种奥贝胆酸，熊去氧胆酸及7-酮基石胆酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种奥贝胆酸，7‑酮基石胆酸及熊去氧胆酸的制备方法。采用胆酸为原料，经过3α‑羟基的选择性保护，7α‑羟基的选择性氧化，24位羧基的酯化，12α‑羟基的甲磺酸酯化，消除，水解，硅醚化，缩合，再经水解，催化氢化，羰基还原等反应，制备得到所述奥贝胆酸。中间体经催化氢化，制备得到所述7‑酮基石胆酸；再经还原，制备得到所述熊去氧胆酸。本发明专利技术采用廉价的胆酸为原料，合成方法新颖，成本低、收率高、反应条件温和、操作简便、环境友好，便于工业化生产。

A method for preparing cholic acid from OBE cholic acid, ursodeoxycholic acid and 7- ketone

The invention discloses a preparation method of O - cholic acid, 7 - ketone cornerstone cholic acid and ursodeoxycholic acid. The obenzoic acid was prepared from cholic acid by selective protection of 3 alpha hydroxyl, selective oxidation of 7 alpha hydroxy, esterification of 24 carboxyl groups, esterification of 12 alpha hydroxy methylsulfonic acid, elimination, hydrolysis, silylation, condensation, hydrolysis, catalytic hydrogenation and carbonyl reduction. The intermediate is catalytically hydrogenated to obtain the 7 keto-lithic cholic acid, and then reduced to prepare the ursodeoxycholic acid. The invention adopts cheap cholic acid as raw material, and has novel synthesis method, low cost, high yield, mild reaction conditions, simple operation, environment friendly, and is convenient for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种奥贝胆酸，熊去氧胆酸及7-酮基石胆酸的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种奥贝胆酸，熊去氧胆酸及7-酮基石胆酸的制备方法。
技术介绍
奥贝胆酸(Obeticholicacid)，化学名3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆甾烷-24-酸，商品名Ocaliva，又称INT-747或6α-乙基鹅去氧胆酸，由美国Intercept制药公司研发。其机制主要是通过激动法尼醇X受体，调节相关基因，影响胆汁酸的合成、分泌、转运和吸收。奥贝胆酸具有治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的功能，已在2016年被FDA批准上市。此外，奥贝胆酸对于非酒精性脂肪肝炎(NASH)也有较好的治疗效果，目前该适应症处于III期临床阶段。统计表明全球范围内，NASH的发病率为2-3％，NASH近年来逐渐代替病毒性肝炎，成为欧美发达国家最主要的肝病。目前，FDA还没有批准任何一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物，奥贝胆酸是NASH迎来的第一个三期临床药物。熊去氧胆酸可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收；拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇性结石，并具有免疫调节作用，是保肝抗炎的常用药品。2015年我国熊去氧胆酸市场约8.5亿，但95％医院市场为进口产品，德国福克大药厂市场占有率最大，2015年其熊去氧胆酸(商品名为优思弗)在中国的销售额达6.6亿人民币。7-酮基石胆酸是合成奥贝胆酸及熊去氧胆酸的重要中间体。因此，开发绿色、经济、高效、适合产业化的奥贝胆酸，熊去氧胆酸及7-酮基石胆酸的合成工艺，具有重要的社会意义和经济价值。文献报道的奥贝胆酸合成步骤如下：(1)以鹅去氧胆酸为原料，经过选择性氧化7-羟基，保护3-羟基，6-乙基化，C-24位酯化，7-羰基还原和酯水解，五步反应制得奥贝胆酸(WO02072598A)。路线(a)中的关键步骤(6-乙基化)的收率较低，只有12％，导致总收率较低，为3％；在6-乙基化步骤中，文献(Steroids，2012，77，1335-1338)使用碘乙烷代替溴乙烷，使这步收率提高到37％，但是总收率仍然较低，为20％(路线(b))。以鹅去氧胆酸为原料，成本较高。(2)以鹅去氧胆酸为原料，经过选择性氧化7-羟基，苄基化，硅醚化、羟醛缩合，水解，硼氢化钠还原，Pd/C催化加氢，制得奥贝胆酸(J.Med.Chem，2012，55，84-93)，总收率为32％(路线(c))。以鹅去氧胆酸为原料，成本较高。(3)路线(d)以7-酮基石胆酸为原料，经酯化，硅醚化、羟醛缩合，Pd/C催化加氢，硼氢化钠还原，制得奥贝胆酸(CN101203526B)，总收率为24.6％。总收率较低，且以7-酮基石胆酸为原料，成本比较高。对于熊去氧胆酸的合成，近年来，虽有文献(Steroids,2011,76,1397-1399)以及专利(WO2014020024A1，CN103319560A)的报道，但是都存在着原料昂贵，反应条件苛刻，产率较低等问题，合成路线大多都不适合工业化生产。文献报道的熊去氧胆酸合成步骤如下：(1)合成路线(e)用IBX在常温下选择性氧化胆酸的7位羟基，加热下选择性氧化12位羟基，以较高收率(53％)合成了熊去氧胆酸。但是，其在实际生产中的可行性还有待考证，并且IBX价格较高，路线并不经济。与此同时，反应用到了黄鸣龙还原，需要高温，对设备要求高，耗能多，工业化难度大，成本高。合成路线(f)缺点是共十步反应，较为繁琐，且用到了黄鸣龙还原及金属钠，高温及危险性大，总收率(10％)低。(2)合成路线(g)用鹅去氧胆酸为原料，合成熊去氧胆酸，虽然收率(85.7％)较高，但是以鹅去氧胆酸为原料，成本高。7-酮基石胆酸作为合成熊去氧胆酸和奥贝胆酸的重要中间体，其合成路线有重要的价值。近年来报道的以胆酸为原料合成7-酮基石胆酸，主要有如下两种途径：(1)路线(h)是用胆酸与氯甲酰乙酯反应，选择性保护3a-羟基，NBS选择性氧化7a-羟基，12a-羟基脱水，水解，加氢还原不饱和双键，得到7-酮基石胆酸(JournalofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals,1979,16,421-434)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到较危险和昂贵的试剂(如POCl3、PtO2)，反应时间长，总收率低(26％)，不适合用于大生产。(2)路线(i)是以胆酸为原料进行甲酯化，3a-羟基和7a-羟基乙酰化保护，12a-羟基氧化，黄鸣龙还原C-12位羰基，C-24位酯基水解，次溴酸钠氧化C-7位羟基，得到7-酮基石胆酸(WO2014020024A1)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到高温的黄鸣龙反应，对设备要求较高，总收率低(59％)，不适合用于大生产。
技术实现思路
本专利技术克服现有技术的上述缺陷，提供一种高效、简便的制备奥贝胆酸、熊去氧胆酸及7-酮基石胆酸的化学方法，采用廉价的胆酸为原料，合成这三种化合物。本专利技术合成方法新颖、成本低、收率高、环境友好，便于工业化生产。奥贝胆酸的结构如式(I)所示：7-酮基石胆酸的结构如式(Ⅱ)所示：熊去氧胆酸的结构如式(Ⅲ)所示：本专利技术提供的奥贝胆酸，熊去氧胆酸及7-酮基石胆酸的制备方法，包括以下步骤：(a)在溶剂中，式(1)所示的胆酸与二酸酐类化合物发生酯化反应，选择性酯化3位羟基，得到式(2)化合物；(b)在溶剂中，式(2)化合物和氧化剂发生选择性氧化反应，氧化7位羟基，得到式(3)化合物；(c)在溶剂中，式(3)化合物在缩合催化剂的作用下，与醇反应，得到式(4)化合物；(d)在溶剂中，式(4)化合物在催化剂的催化下，12位羟基与甲磺酰氯(MsCl)发生酯化反应，得到式(5)化合物；(e)在溶剂中，式(5)化合物在碱催化下发生消除反应，得到式(6)化合物；(f)在溶剂中，在催化剂的催化下，式(6)化合物与醇发生醇解反应，得到式(7)化合物；(g)在溶剂中，式(7)化合物在碱催化下与三甲基氯硅烷发生反应，得到式(8)硅醚化合物；(h)在溶剂中，在催化剂的催化下，式(8)化合物和乙醛发生羟醛缩合反应，得到式(9)化合物；(i)在溶剂中，式(9)化合物与碱发生水解反应，得到式(10)化合物；(j)在溶剂中，在催化剂和氢气作用下发生氢化还原反应，式(10)化合物的烯键被还原，再在碱和水的作用下6β-乙基转化为6α-乙基，得到式(11)化合物；(k)在溶剂中，在金属氢化物的作用下，式(11)化合物发生还原反应，7位羰基被还原成7α-羟基，得到式(I)所示的奥贝胆酸；(l)在溶剂中，式(6)化合物在催化剂、氢气及碱和水的作用下进行反应，11位双键被还原，酯基保护基被水解，得到式(II)所示的7-酮基石胆酸；(m)在溶剂中，式(II)化合物在催化剂，碱和还原剂作用下反应，7位羰基被还原成7β-羟基，得到式(III)所示的熊去氧胆酸。所述方法的反应路线如下所示：其中，X为饱和或不饱和烷烃，R1为C1-C10的烷氧基，R2为C1-C10的烷氧基。优选地，X为甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苄氧基，R2为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苄氧基。进一步优选地，X为乙基，R1为苄氧基，R2为苄氧基。本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥贝胆酸，熊去氧胆酸及7‑酮基石胆酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(a)在溶剂中，式(1)所示的胆酸与酸酐类化合物发生酯化反应，选择性酯化3位羟基，得到式(2)化合物；(b)在溶剂中，式(2)化合物和氧化剂发生选择性氧化反应，氧化7位羟基，得到式(3)化合物；(c)在溶剂中，式(3)化合物在缩合催化剂的作用下，与醇反应，得到式(4)化合物；(d)在溶剂中，式(4)化合物在催化剂的催化下，12位羟基与甲磺酰氯MsCl发生酯化反应，得到式(5)化合物；(e)在溶剂中，式(5)化合物在碱催化下发生消除反应，得到式(6)化合物；(f)在溶剂中，在催化剂的催化下，式(6)化合物与醇发生醇解反应，得到式(7)化合物；(g)在溶剂中，式(7)化合物在碱催化下与三甲基氯硅烷发生反应，得到式(8)硅醚化合物；(h)在溶剂中，在催化剂的催化下，式(8)化合物和乙醛发生羟醛缩合反应，得到式(9)化合物；(i)在溶剂中，式(9)化合物与碱发生水解反应，得到式(10)化合物；(j)在溶剂中，在催化剂和氢气作用下发生氢化还原反应，式(10)化合物的烯键被还原，再在碱和水的作用下6β‑乙基转化为6α‑乙基，得到式(11)化合物；(k)在溶剂中，在金属氢化物的作用下，式(11)化合物发生还原反应，7位羰基被还原成7α‑羟基，得到式(I)所示的奥贝胆酸；(l)在溶剂中，式(6)化合物在催化剂、氢气及碱和水的作用下进行反应，11位双键被还原，酯基保护基被水解，得到式(II)所示的7‑酮基石胆酸；(m)在溶剂中，式(II)化合物在催化剂，碱和还原剂作用下反应，7位羰基被还原成7β‑羟基，得到式(III)所示的熊去氧胆酸；所述方法的反应路线如下所示：...

【技术特征摘要】
2017.11.02 CN 20171106560821.一种奥贝胆酸，熊去氧胆酸及7-酮基石胆酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(a)在溶剂中，式(1)所示的胆酸与酸酐类化合物发生酯化反应，选择性酯化3位羟基，得到式(2)化合物；(b)在溶剂中，式(2)化合物和氧化剂发生选择性氧化反应，氧化7位羟基，得到式(3)化合物；(c)在溶剂中，式(3)化合物在缩合催化剂的作用下，与醇反应，得到式(4)化合物；(d)在溶剂中，式(4)化合物在催化剂的催化下，12位羟基与甲磺酰氯MsCl发生酯化反应，得到式(5)化合物；(e)在溶剂中，式(5)化合物在碱催化下发生消除反应，得到式(6)化合物；(f)在溶剂中，在催化剂的催化下，式(6)化合物与醇发生醇解反应，得到式(7)化合物；(g)在溶剂中，式(7)化合物在碱催化下与三甲基氯硅烷发生反应，得到式(8)硅醚化合物；(h)在溶剂中，在催化剂的催化下，式(8)化合物和乙醛发生羟醛缩合反应，得到式(9)化合物；(i)在溶剂中，式(9)化合物与碱发生水解反应，得到式(10)化合物；(j)在溶剂中，在催化剂和氢气作用下发生氢化还原反应，式(10)化合物的烯键被还原，再在碱和水的作用下6β-乙基转化为6α-乙基，得到式(11)化合物；(k)在溶剂中，在金属氢化物的作用下，式(11)化合物发生还原反应，7位羰基被还原成7α-羟基，得到式(I)所示的奥贝胆酸；(l)在溶剂中，式(6)化合物在催化剂、氢气及碱和水的作用下进行反应，11位双键被还原，酯基保护基被水解，得到式(II)所示的7-酮基石胆酸；(m)在溶剂中，式(II)化合物在催化剂，碱和还原剂作用下反应，7位羰基被还原成7β-羟基，得到式(III)所示的熊去氧胆酸；所述方法的反应路线如下所示：其中X为饱和或不饱和烷烃，R1为C1-C10的烷氧基，R2为C1-C10的烷氧基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述溶剂为吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺中的一种或多种；和/或，所述式(1)化合物、二酸酐类化合物的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述酯化反应的温度为0～100℃；和/或，所述酯化反应的时间为1～20h。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水中的一种或多种；和/或，所述氧化剂为N-溴代琥珀酰亚胺NBS，N-氯代琥珀酰亚胺NCS，2-碘酰基苯甲酸IBX，氯铬酸吡啶PCC，三氧化铬中的一种或多种；和/或，所述式(2)化合物、氧化剂的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述选择性氧化反应的温度为0～100℃；和/或，所述选择性氧化反应的时间为1～10h。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述缩合催化剂选自硫酸，盐酸，对甲苯磺酸，二环己基碳二亚胺DCC，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI中的一种或多种；和/或，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种；和/或，所述醇为C1-C10的一级醇，包括甲醇，乙醇，丙醇，苄醇中的一种或多种；和/或，所述式(3)化合物与缩合催化剂的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述反应的温度为0～100℃；和/或，所述式(3)化合物与醇的摩尔比为1:(1～10)；和/或，所述反应的时间为1～20h。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，所述溶剂为非质子溶剂，选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯、氯仿、三乙胺、丙酮、吡啶中的一种或多种；和/或，所述催化剂为有机碱，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、乙二胺、DMAP、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；和/或，所述式(4)化合物与甲磺酰氯、催化剂的摩尔比为：1：(1～10)：(1～10)；和/或，所述酯化反应温度为0～60℃；和/或，所述酯化反应的时间为2～10h。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)中，所述溶剂为高沸点溶剂，选自甲苯、N-甲基吡咯烷酮NMP、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基丙烯基脲DMPU、二甲基亚砜DMSO，醋酸，丙酸中的一种或多种；和/或，碱为无机碱，选自氢氧化钾、...

【专利技术属性】
技术研发人员：仇文卫，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31