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具有癌细胞杀伤能力的主族金属配合物及其制备和应用制造技术

技术编号:19204925 阅读:29 留言:0更新日期:2018-10-20 03:12
本发明专利技术公布了一种具有癌细胞杀伤能力的主族金属配合物及其制备和应用。该主族金属配合物由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子以及轴向单齿配体组成,对癌细胞具有明显的杀伤效果,有望作为小分子抗癌药物在临床治疗中得到应用。

Main group metal complexes with killing ability of cancer cells and their preparation and Application

The invention discloses a main group metal complex possessing the killing ability of cancer cells, and its preparation and application. The main group metal complex is composed of Schiff base planar tetradentate ligand, P-domain major group metal ions and axial monodentate ligand. It has obvious killing effect on cancer cells and is expected to be used as small molecule anticancer drugs in clinical treatment.

【技术实现步骤摘要】
具有癌细胞杀伤能力的主族金属配合物及其制备和应用
本专利技术涉及一系列具有癌细胞杀伤效果的主族金属配合物,具体涉及一种比现有主族金属抗癌药物效果更加显著的新型配合物,其对多种癌细胞系均表现出了高细胞毒性,且具有杀伤效果的选择性。
技术介绍
金属配合物类小分子抗癌药物是一类重要的癌症化疗药。在这一领域中现有研究多集中在以铂、钌、金等为主的过渡金属配合物上,而针对主族金属配合物的抗癌研究则相对较少。尽管如此,第13族、14族以及15族的主族金属配合物的药用活性和抗癌活性都有一定的报道。(Seng,H-L.andE.R.T.Tiekink;Main-GroupMedicinalChemistryIncludingLiandBi.ComprehensiveInorganicChemistryII,Vol3.Oxford:Elsevier;2013,951-974)近年来被报道的具有细胞杀伤能力的主族金属配合物包括缩氨基硫脲的铟、锡的配合物(Galvan-Hidalgo,J.M.;etal.J.Organometal.Chem.2017,848,332-343)、镓的三麦芽酚和三-8-羟基喹啉配合物(Gogna,R.;Madan,E.;Keppler,B.;Pati,U.;Br.J.Pharmacol.,2012,166,617)、以及有机锗黄杨素配合物等(YangF.,etal.;Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,23,5544)。除此之外,镓咔咯配合物也被报道有着明显高于配体的光动力治疗活性。(M.Pribisko,J.Palmer,R.H.Grubbs,H.B.Gray,J.Termini,P.Lim;PNAS,2016,113(16),E2258)上述这些例子中相关化合物的抗癌能力评估大多停留在体外实验阶段。与以顺铂为代表的过渡金属配合物相比在作为抗癌药物的应用上有着治疗方式受限或是起效时间长、毒性低的缺点,但这些工作也展示了主族金属配合物作为抗癌药物应用的可能性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型的小分子抗癌主族金属配合物,它们有较高的癌细胞毒性,其毒性显著高于有着广泛应用的顺铂,能够有效杀伤癌细胞,有作为新型的抗癌药物用以癌症治疗的潜力。本专利技术所提供的主族金属配合物,由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子以及轴向单齿配体组成,其结构如式I或式II所示:式I和式II中,M代表p区主族金属;X代表二胺残基,其两侧亚胺键的氮原子以碳数1~5的脂肪链或取代脂肪链互相连接,或是作为苯、取代苯、吡啶等芳香环的临位取代基;Y为氢或烷基;R1、R2、R3和R4为对配体骨架中苯环上的取代基,各自独立选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基、取代氨基、烷基、烷氧基、卤素取代烷基、巯基或烷硫基,其中相邻的两个取代基(R1与R2、R2与R3和/或R3与R4)可以成环;L代表一个或多个轴向单齿配体,为卤素、氧配位小分子或氮配位小分子;式II中的Z为氢或烷基。所述M优选为13族金属铝、镓、铟、铊或14族金属锗、锡、铅中的一种。所述X例如苯、取代苯、吡啶等芳香环,以及主链为C1-C3的脂肪链或是取代脂肪链,其中所述取代脂肪链上取代基例如氰基。在本专利技术的一些实施例中,X为-CH2-CH2-、邻二取代苯或-C(CN)=C(CN)-等。所述卤素包括F、Cl、Br和I。所述烷基优选为C1~C12烷基,更优选为C1~C6烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。所述取代氨基优选为C1~C12烷基取代氨基,更优选为C1~C6烷基取代氨基,例如甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基等。所述烷氧基优选为C1~C8烷氧基,更优选为C1~C4烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。所述卤素取代烷基优选一个或多个卤素取代的C1~C12烷基,更优选为一个或多个卤素取代的C1~C6烷基,例如三氟甲基等。所述烷硫基优选C1~C8烷基取代巯基,更优选为C1~C4烷基取代巯基,例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等。R1与R2、R2与R3和/或R3与R4成环时,联合代表1,3-丁二烯-1,4-二基,1,4-二丁基等,与所在的苯环联合形成萘、四氢化萘等。所述氧配位小分子例如甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、水等;所述氮配位小分子例如吡啶、哌啶、正丙胺、乙二胺、乙醇胺等。所包含主族金属配合物的代表性配合物例如:配合物1:M为铟,L为氯,X为-CH2-CH2-,Y为氢,水杨醛残基中苯环上无修饰;配合物2:M为镓,L为氯,X为邻二取代苯,Y为氢,水杨醛残基中苯环上的修饰为R3位的二乙基氨基。配合物3:M为锗,L为两个氯,X为-C(CN)=C(CN)-,Y为氢,水杨醛残基中苯环上的修饰为R3位的甲氧基。本专利技术还提供了式I所述主族金属配合物的一种合成方法,将式III所示水杨醛或取代水杨醛和式IV所示二胺前体以及主族金属盐ML置于有机溶剂中,于50~150℃下进行反应12~24h,即可一步合成得到目标配合物分子。最佳反应条件为90℃反应24h。所述有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈等。涉及到的反应方程式如下:反应的后处理方法可以是用乙腈/乙醚溶剂体系进行重结晶,使配合物固体从体系中析出。以配合物1为示例,其合成的反应方程式如下:式II类的配合物合成方法为将式V所示配体以及主族金属盐ML置于有机溶剂中,于50~150℃下进行反应12~24h,即可一步合成得到目标配合物分子。所述有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈等。涉及到的反应方程式如下:本专利技术提供的主族金属配合物对癌细胞系有明显的杀伤效果,其中代表性配合物1对于多种癌细胞系均具有显著的毒性,24小时半数致死浓度普遍在2μM以下;配合物2对人恶性黑色素瘤细胞的半数致死浓度最低,可达到70nM。相比于对正常细胞系而言,此类化合物对癌细胞系有一定的杀伤选择性,半数致死浓度差别最大可以达到10倍以上。本专利技术提供的主族金属配合物部分具有较强的荧光发射。通过共聚焦荧光成像辅以蛋白免疫印记、mRNA基因芯片以及蛋白质组学研究等实验手段可以对此类配合物的作用机制进行研究。我们发现这一类配合物通过被动扩散的方式进入细胞后,抑制内质网内蛋白质二硫键异构酶家族的酶活性,阻碍正常的蛋白质折叠过程,引起包括内质网应激在内的一系列未折叠蛋白反应,影响线粒体的状态和功能,使线粒体发生肿胀并消解线粒体内膜的膜电势,产生活性氧物种,最终破坏细胞内稳态造成的细胞死亡。这与以顺铂为代表的铂系抗癌药物靶向核DNA的癌细胞杀伤机理有着明显的区别。本专利技术所提供的主族金属希夫碱类配合物对癌细胞有明显杀伤效果。实验测得该类化合物对癌细胞系24小时半数致死明显低于文献已有报道的主族金属配合物,甚至优于一部分包含顺铂在内的有抗癌活性的过渡金属配合物。这意味着该类化合物有望作为小分子抗癌药物在临床治疗中得到应用。附图说明图1显示了本专利技术配合物1、2、3对不同癌细胞系的半数致死浓度。图2是本专利技术配合物1对人子宫颈癌细胞系HeLa的细胞毒性曲线。具体实施方式为更进一步阐述本专利技术的技术方案,下面通过实施例进行详细阐述。但本领域的技术人员应当理解,在不脱离本专利技术及所附权利要求的精神和范围内,各种替换和修改都是可能的。因此,本专利技术不应局限于实施例所公开的内容,本专利技术要求保护的范围以权本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种主族金属配合物,由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子以及轴向单齿配体组成,其结构如式I或式II所示:

【技术特征摘要】
1.一种主族金属配合物,由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子以及轴向单齿配体组成,其结构如式I或式II所示:其中,M代表p区主族金属;X代表二胺残基,其两侧亚胺键的氮原子以碳数1~5的脂肪链或取代脂肪链互相连接,或是作为芳香环的临位取代基;Y为氢或烷基;R1、R2、R3和R4各自独立选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基、取代氨基、烷基、烷氧基、卤素取代烷基、巯基或烷硫基,其中相邻的两个取代基R1与R2、R2与R3和/或R3与R4可以成环;L代表一个或多个轴向单齿配体,为卤素、氧配位小分子或氮配位小分子;Z为氢或烷基。2.如权利要求1所述的主族金属配合物,其特征在于,M为铝、镓、铟、铊、锗、锡或铅。3.如权利要求1所述的主族金属配合物,其特征在于,所述X代表苯、取代苯或吡啶环,或者主链为C1-C3的脂肪链或是取代脂肪链。4.如权利要求1所述的主族金属配合物,其特征在于,所述卤素选自F、Cl、Br和I中的一种或多种;所述烷基为C1~C12烷基;所述取代氨基为C1~C12烷基取代氨基;所述烷氧基为C1~C8烷氧基;所述卤素取代烷基为一个或多个卤素取代的C1~C12烷基;所述烷硫基为C1~C8烷基取代巯基;所述氧配位小分子选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、...

【专利技术属性】
技术研发人员:张俊龙尹昊琰王炳武
申请(专利权)人:北京大学
类型:发明
国别省市:北京,11

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