氘代嘧啶类化合物、制备方法、药物组合物、制剂和用途技术

本发明专利技术提供一种氘代嘧啶类化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，其制备方法、药物组合物、制剂和用途，该类化合物或其盐或其药物组合物、药物制剂可以对EGFR蛋白酶的变异形态产生抑制作用，能够有效抑制多种肿瘤细胞的产生，可用于制备抗肿瘤药物等，且该类化合物与AZD9291相比能够提高血液中药物的浓度和稳定性，从而可以减少药物的使用剂量，降低药物的毒副作用。

Deuterium pyrimidine compounds, preparation methods, pharmaceutical compositions, preparations and uses

The present invention provides a deuterium pyrimidine compound, its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, prodrug molecule or solvent compound, its preparation method, pharmaceutical composition, preparation and use, such compound or its salt or its pharmaceutical composition, pharmaceutical preparation can inhibit the variant form of EGFR protease. It can effectively inhibit the production of a variety of tumor cells, can be used to prepare anti-tumor drugs, and these compounds can improve the blood concentration and stability of traditional Chinese medicine compared with AZD9291, so as to reduce the dosage of drugs, reduce the side effects of drugs.

【技术实现步骤摘要】
氘代嘧啶类化合物、制备方法、药物组合物、制剂和用途
本专利技术涉及化学医药领域，更具体地，涉及一种氘代嘧啶类化合物、制备方法、药物组合物、制剂和用途。
技术介绍
AZD9291(Osimertinib，奥希替尼)是第三代表皮生长因子受体EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)抑制剂，EGFR是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一，对EGFRT790M突变的非小细胞肺癌有良好的抑制效果，成为肺癌患者在使用吉非替尼(Gefitinib)，厄罗替尼(Erlotinib)或阿发替尼(Afatinib)产生耐药后的二线治疗药物。现有技术中，对AZD9291的药物代谢研究(M.R.V.Finlay,etal,J.MedChem.2014，57，8249)显示AZD9291在动物和人体内不稳定，会有一定的毒副作用，如果能够对AZD9291进行改进以提高其稳定性，可以预计其毒副作用将会降低。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供一种氘代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，该类化合物可以对EGFR蛋白酶的变异形态产生抑制作用，能够有效抑制多种肿瘤细胞的生产，可用于制备抗肿瘤药物等，且该类化合物的盐类能够提高血液中药物的浓度和稳定性，从而可以减少药物的使用剂量，降低药物的毒副作用。本专利技术还提出一种氘代嘧啶类化合物的制备方法。本专利技术的另一目的提供一种药物组合物，其包含上述氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物。本专利技术的又一目的提供一种药物制剂，包含上述药物组合物。此外，本专利技术还提出了上述氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，含有其的药物组合物及含有药物组合物的药物制剂在制备用于抑制表皮生长因子受体药物中的用途。另外，本专利技术又提出了上述氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，含有其的药物组合物及药物制剂在制备用于抑制癌细胞药物的用途。为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：根据本专利技术第一方面实施例的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，所述氘代嘧啶类化合物的结构式如下述式(Ⅰ)所示：其中:R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢或氘。也就是说,R1，R2，R3，R4和R5可以是氢，也可以是氘，也可以是其中的一个或多个是氢，其余的为氘，具有独立的选择性。优选地，所述式(Ⅰ)的化合物可以选自下列化合物：其中，式(1)化合物的中文名称为：N-(2-{[2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-({4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基)(丙-2-烯-d3)酰胺。英文名称：N-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-({4-[1-(2H3)methyl(2,4,5,6,7-2H5)-1H-indol-3-yl]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl)(2H3)prop-2-enamide。化学式为：C28H22D11N7O2。式(2)化合物中文名称为：N-[2-({2-[二(甲基-d3)氨基]乙基}-甲氨基-4-甲氧基-5-({4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基](丙-2-烯-d3)酰胺。英文名称：N-[2-({2-[di(2H3)methylamino]ethyl}(methyl)amino)-4-methoxy-5-({4-[1-(2H3)methyl(2,4,5,6,7-2H5)-1H-indol-3-yl]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl](2H3)prop-2-enamide。化学式为：C28H16D17N7O2。式(3)化合物中文名称为：N-(2-{[2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-(甲氧基-d3)-5-({4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基)(丙-2-烯-d3)酰胺。英文名称为：N-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-(2H3)methoxy-5-({4-[1-(2H3)methyl(2,4,5,6,7-2H5)-1H-indol-3-yl]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl)(2H3)prop-2-enamide。化学式为：C28H19D14N7O2。式(4)化合物中文名称为：N-[2-({2-[二(甲基-d3)氨基]乙基}-甲氨基-4-(甲氧基-d3)-5-({4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基](丙-2-烯-d3)酰胺。英文名称为：N-[2-({2-[di(2H3)methylamino]ethyl}(methyl)amino)-4-(2H3)methoxy-5-({4-[1-(2H3)methyl(2,4,5,6,7-2H5)-1H-indol-3-yl]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl](2H3)prop-2-enamide。化学式为：C28H13D20N7O2。式(5)化合物中文名称为：N-(2-{[2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-({4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基](5-d-嘧啶)-2-基}氨基)苯基)(丙-2-烯-d3)酰胺。英文名称为：N-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-({4-[1-(2H3)methyl(2,4,5,6,7-2H5)-1H-indol-3-yl](5-2H)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl)(2H3)prop-2-enamide。化学式为：C28H21D12N7O2。式(6)化合物中文名称为：N-[2-({2-[二(甲基-d3)氨基]乙基}-甲氨基-4-甲氧基-5-({4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基](5-d-嘧啶)-2-基}氨基)苯基](丙-2-烯-d3)酰胺。英文名称为：N-[2-({2-[di(2H3)methylamino]ethyl}(methyl)amino)-4-methoxy-5-({4-[1-(2H3)methyl(2,4,5,6,7-2H5)-1H-indol-3-yl](5-2H)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl](2H3)prop-2-enamide。化学式为：C28H15D18N7O2。式(7)化合物中文名称为：N-(2-{[2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-(甲氧基-d3-)5-({4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基](5-d-嘧啶)-2-基}氨基)苯基)(丙-2-烯-d3)酰胺。英文名称为：N-(2-{[2-(dimethylami本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，所述氘代嘧啶类化合物的结构式如下述式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.一种氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，所述氘代嘧啶类化合物的结构式如下述式(Ⅰ)所示：其中:R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢或氘。2.根据权利要求1所述的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，其中，所述氘代嘧啶类化合物选自结构式如下述式(1)～式(8)所示化合物：3.根据权利要求1或2所述的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，其中，所述氘代嘧啶类化合物的药学上可接受的盐为其甲磺酸盐。4.一种氘代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述氘代嘧啶类化合物的结构式如下述式(Ⅰ)所示：所述制备方法包括以下步骤：步骤1，将吲哚-d7与氘代甲烷化合物在无水四氢呋喃和氢化钠存在的条件下反应生成中间体a，所述中间体a的结构式如式(a)所示；步骤2,将2,4-二氯嘧啶或2,4-二氯-5-氘-嘧啶、二甲基二乙醚和氯化铝在室温下反应，并向反应液中加入所述中间体a以得到中间体b，所述中间体b的结构式如式(b)所示；步骤3，将所述中间体b、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺或4-氟-2-(甲氧基-d3)-5-硝基苯胺、2-戊醇与对甲苯磺酸通过油浴加热，反应生成中间体c,所述中间体c的结构式如式(c)所示；步骤4，将所述中间体c与三甲基乙二胺或其氘代物、碳酸盐和乙腈通过油浴加热反应，得到中间体d，所述中间体d的结构式如式(d)所示；其中，R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢或氘,步骤5，向所述中间体d的溶液中依次加入氯化铵、丙酮和水形成混合物，待所述混合物降温至0℃时加入锌粉，并保持在0℃条件下反应以得到中间体e,所述中间体e的结构式如式(e)所示；...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭建华，
申请(专利权)人：纽瑞森生物科技北京有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11