一种6-卤代葡萄糖碳苷及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种6‑卤代葡萄糖碳苷及其制备方法和应用，该6‑卤代葡萄糖碳苷的结构如式Ⅰ所示，该中间体可以用便宜易得的原料高效率地合成，同时，采用该原料用于合成恩格列净、达格列净及其类似物时，反应收率高，得到的产物纯度高，具有较高的工业应用前景。

6- halogenated glucosyl glycoside and preparation method and application thereof

The invention discloses a 6 halogenated glucoside and its preparation method and application. The structure of the 6 halogenated glucoside is shown in Formula I. The intermediate can be synthesized efficiently with cheap and easy-to-obtain raw materials. At the same time, the raw material is used to synthesize engrazine, daglizine and their analogues with high yield. The obtained product has high purity and high industrial application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种6-卤代葡萄糖碳苷及其制备方法和应用
本专利技术属于有机化学和药物化学
，涉及一种6-卤代葡萄糖碳苷及其制备方法和应用。更具体地说，本专利技术公开了一种用于制备SGLT抑制剂类糖尿病药物中间体及其制备方法和应用。
技术介绍
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，国际糖尿病协会(IDF)预计到2035年全球糖尿病患者数量将达到近60亿。目前，临床上将糖尿病分为两种，即胰岛素依赖型糖尿病(Ⅰ型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(Ⅱ型糖尿病)，其中Ⅱ型糖尿病患者约占90％。传统大多数可用于Ⅱ型糖尿病治疗的降糖药物，包括胰岛素增敏剂、DPP-4抑制剂、双胍类药物、α-葡萄糖酶抑制剂等。这些药物主要作用位置是肝脏、胰腺、小肠、骨骼肌、脂肪组织等；他们通过调节内源性胰岛素直接或间接的提高组织的葡萄糖利用率。钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(SGLT)是一类新型的糖尿病治疗药物，它可减少肾近端葡萄糖的吸收，并通过提高尿中葡萄糖的排泄来达到血糖平衡的目的。全球已获批上市的SGLT抑制剂主要有卡格列净、达格列净、恩格列净以及Ertugliflozin。其中，达格列净和恩格列净的结构极其类似，仅在苯环取代基上存在微小差异，所以，达格列净和恩格列净的合成方法基本类似。柏林格殷格翰在专利WO2005092877中，报道了恩格列净如下的合成路线：该合成路线中，二苯基结构片段中有甲氧基，脱保护过程中使用强Lewis酸三溴化硼，工艺放大过程中的可操作性较差，环境不友好；工艺最后使用3R-羟基四氢呋喃的磺酸酯与羟基发生SN2反应，构型发生反转生成3S构型的产物，此过程ee值及收率均较低，所以该条路线不存在成本优势，不适合于产业化。专利WO200620208中报道了另一条合成恩格列净的工艺路线，如下所示：该工艺过程中用到Et3SiH易燃试剂，反应过程中使用的锂试剂也进一步增加了工艺成本。且工艺过程中使用了大量混合溶剂，造成溶剂回收困难，增大了“三废”处理难度，工艺环境不友好等特点。专利WO201620208中，勃林格殷格翰还公开了多种恩格列净的合成策略，如芳基格氏试剂或芳基金属化合物与糖醛内酯构建糖苷的方法：有机物金属化过程中反应条件较为苛刻，特别是格氏试剂需要无水无氧条件下进行，不利于工艺化放大生产；而且且格氏试剂的反应选择性差，形成的是α/β混合物。烯糖的金属化难度较大，而且烯糖稳定性较差，进一步导致与苷元糖苷化过程中收率较低。专利WO2015177083中公开了一种环氧糖制备碳苷的恩格列净合成方法，然后通过脱保护可以制备恩格列净，合成如下所示：该合成路线中关键中间体环氧糖的稳定性较差；其次，形成碳苷时，1,2位的选择性较差；此外，C-1位碳苷产物中α/β的选择性也较差；而且工艺过程中使用毒性较大的铜试剂，增大了原料药的质量风险。鉴于现有技术的不足，仍需要找到合成工艺路线简单、收率高、成本低廉、环境友好、并适用于工业化生产合成方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种6-卤代葡萄糖碳苷及其制备方法和应用，本专利技术还提供了一种合成恩格列净、达格列净及其类似物的新工艺路线，该工艺路线反应温和、立体选择性高、操作简便、环境友好、收率高，适合于工业化生产。一种6-卤代葡萄糖碳苷，其结构如式Ⅰ所示：其中，X独立地为Cl,Br或I,优选Br；R1独立地为非氢原子，包括但不限于Et或Pg为保护基，包括但不限于乙酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、4-甲氧基苄基。本专利技术还提供了一种可用于制备式Ⅰ化合物的中间体，结构如式Ⅱ所示：其中，R1独立地为非氢原子，包括但不限于Et或R2独立地为乙酰氧基、甲氧基或三氯乙酰亚胺氧基，优选乙酰基；Pg为保护基，包括但不限于乙酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、4-甲氧基苄基。更进一步地，由式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的方法，优选如下方案一：方案一：其中，X独立地为Cl,Br或I,优选Br；R1独立地为非氢原子，包括但不限于Et或R2独立地为乙酰氧基、甲氧基或三氯乙酰亚胺氧基，优选乙酰基；Pg为保护基，包括但不限于乙酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、4-甲氧基苄基。该优选方案的特征在于非质子有机溶剂中，路易斯酸的催化作用下，TMSCH2X与式Ⅱ化合物在低温条件下发生反应，得到式Ⅰ化合物。其中，X独立地为Cl,Br或I,优选Br。更具体而言，所述的非质子溶剂选自乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙腈。路易斯酸选自三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟化硼、三氯化铋、三氯化铟，优选三氟甲磺酸三甲基硅酯；相对于式Ⅱ化合物，路易斯酸的用量不低于3当量，优选3-5当量。相对于式Ⅱ化合物，TMSCH2X的用量不低于5当量，优选5-8当量。反应温度范围选自-40℃～-80℃，优选-70～-80℃。需要强调和说明的是，本专利技术中提供的方案一，TMSCH2X在反应中必须是大大过量的；因为TMSCH2X在路易斯酸的作用下部分发生卤素原子的离去，形成碳正离子；该碳正离子不参与反应，在反应结束后被淬灭。为避免或减少卤素原子离去形成的碳正离子和TMS离去形成的碳负离子发生偶联的情况，优选方案一的路易斯酸采用滴加或分批加入的方式进入反应混合体系，以便于控制副反应的发生，任何对该反应加料方式进行调整的操作均包括在本专利技术之内。进一步需要强调和说明的是，本专利技术中提供的方案一，反应溶剂和反应温度是提高反应立体选择性的主要控制因素。任何对该反应温度、溶剂或其他反应参数进行调整的操作均包括在本专利技术之内。更进一步需要强调和说明的是，优选方案一的反应需要严格控制反应体系的水分，否则实验无法被重复出来；优选方案一的式Ⅱ化合物中残留的醋酐或类似的物质会严重影响到该反应，需要严格控制式Ⅱ化合物中残留的醋酐或类似的物质。在有醋酐残留的情况下，无法检测到目标产物式Ⅰ化合物，主要得到开环副产物。本专利技术中所述的式Ⅱ化合物可以通过方案二制备，方案二是本领域专利WO2009014970中已公开的内容，本专利技术将其部分内容引用结合于此，反应过程如下所示。以L-(-)-木糖为起始原料，酸性条件下关环形成呋喃环木糖，并通过TEMPO氧化制得酸A；酸A再制备成其对应的Weinreb酰胺B，Weinreb酰胺B在锂试剂的作用下与化合物C偶联制得化合物D；化合物D中的酮羰基经还原得到相应的醇E；醇E水解开环后再关环，并经上保护基后制得吡喃糖式Ⅱ化合物。方案二：需要强调和说明的是，本专利技术提供的方案二对专利WO2009014970中公开的内容进行了部分改进，在很多具体细节上有别于专利WO2009014970中公开的内容。进一步需要强调的是，方案二的化合物E制备式Ⅱ化合物过程中，在R2不同于PgO时，先完成R2的转化，再进行上保护基Pg；在R2与PgO相同时，R2的转化和上保护基Pg是可以同时进行的。更进一步地，本专利技术还提供了式Ⅰ化合物的用途，更具体而言，式Ⅰ化合物作为医药中间体，可用于制备恩格列净、达格列净或其类似化合物，制备方法优选如下方案三：方案三：其中，X独立地为Cl,Br或I,优选Br；R1独立地为非氢原子，包括但不限于Et或Pg为保护基，包括但不限于乙酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种6‑卤代葡萄糖碳苷，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.一种6-卤代葡萄糖碳苷，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：其中，X独立地为Cl,Br或I,优选Br；R1独立地为非氢原子，包括但不限于Et或Pg为保护基，包括但不限于乙酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、4-甲氧基苄基。2.一种可用于制备式Ⅰ化合物的中间体，其特征在于,结构如式Ⅱ所示：其中，R1独立地为非氢原子，包括但不限于Et或R2独立地为乙酰氧基、甲氧基或三氯乙酰亚胺氧基，优选乙酰基；Pg为保护基，包括但不限于乙酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、4-甲氧基苄基。3.一种由式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的方法，其特征如下：其中，X独立地为Cl,Br或I,优选Br；R1独立地为非氢原子，包括但不限于Et或R2独立地为乙酰氧基、甲氧基或三氯乙酰亚胺氧基，优选乙酰基；Pg为保护基，包括但不限于乙酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、4-甲氧基苄基。4.如权利要求3中所述的方法，其特征在于非质子有机溶剂中，路易斯酸的催化作用下，TMSCH2X与式Ⅱ化合物在低温条件下发生反应，得到式Ⅰ化合物。其中，X独立地为Cl,Br...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪海波，梅光耀，金辉，张伟，刘学晟，林文静，王凯明，
申请(专利权)人：浙江宏元药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33