一种赛乐西帕的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种赛乐西帕的制备方法。由化合物II与2‑卤代乙酰胺在碱性条件下进行缩合反应得到化合物I，然后再由化合物I与甲烷磺酰氯在碱性条件下进行缩合反应得到赛乐西帕。本发明专利技术提供的赛乐西帕的制备方法所用试剂价格低廉，能有效降低生产成本，适合工业化生产的需要。

A method for preparation of cellopa

The invention discloses a preparation method of cellocepa. Compound I was synthesized by condensation of compound II with 2_haloacetamide in alkaline condition, and then synthesized by condensation of compound I with methanesulfonyl chloride in alkaline condition. The preparation method of celoxippa provided by the invention has the advantages of low price of reagents, effective reduction of production cost and suitability for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种赛乐西帕的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种赛乐西帕的制备方法。
技术介绍
赛乐西帕是瑞士Actelion生物制药公司研发的肺动脉高压(PAH)治疗新药，作为首款合成的新型口服Ip前列腺环素受体激动剂，已于2015年底获FDA批准，正作为肺动脉高压患者开始基础治疗后的添加疗法推广，预期2020年销售额预测达6亿美元以上。肺动脉高压是一种慢性的、逐步恶化的肺部疾病，其特征是肺动脉出现异常高血压，会导致患者日常活动疲惫。由于心脏会更努力地将血液输送到肺部，该疾病常常会导致致命性的心力衰竭，患者可能过早死亡或需要肺移植。普通的Ip类似物选择性低，对肺大动脉舒张效果差，而赛乐西帕对Ip受体具有高选择性、对对肺大动脉和肺小动脉的舒张效果相似、不受血管内皮细胞更替再生的影响。赛乐西帕作为一种选择性口服的Ip前列腺环素受体激动剂药物，与其它以环前列腺素通路为靶点、必须吸入或静脉注射给药的药物相比，在使用时更加方便，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。赛乐西帕的化学名为2-[4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺，结构式如下：专利WO2018022704、WO2016180033、WO2017060827、CN107365275报道了赛乐西帕的制备方法，该方法包括了如下主要反应：该方法的主要缺点在于最后一步制备赛乐西帕的缩合反应，需要用到价格昂贵的缩合剂N，N-羰基二咪唑，其次是甲烷磺酰胺的价格亦是较高，不利于降低成本。因此，有必要探索一条成本低廉的合成路线以适应工业化生产的需要。专利技术内容针对现有技术中存在的成本较高的缺点，本专利技术的目的是提供一种成本相当低廉的制备方法。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案为：所述的赛乐西帕的合成路线为其中，X代表卤素原子Cl或者Br。本专利技术提供的一种赛乐西帕的制备方法，具体步骤如下：1)制备化合物I：化合物II溶解在有机溶剂中，加入碱和2-卤代乙酰胺，在一定温度下发生缩合反应，得到化合物II；2)制备塞乐西帕：化合物I溶解在有机溶剂中，加入碱和甲烷磺酰氯，在一定温度下发生缩合反应，得到化合物赛乐西帕。进一步地，所述的2-卤代乙酰胺选自2-氯乙酰胺或2-溴乙酰胺。优选地，2-卤代乙酰胺选自2-溴乙酰胺。所述的制备化合物I所用的有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物；制备赛乐西帕所用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙醚、正己烷、N、甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。优选地，所述的制备化合物I所用的有机溶剂选自甲苯；制备赛乐西帕所用的溶剂选自四氢呋喃。所述的制备化合物I所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、四甲基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵五水合物、碳酸钾、三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种的混合物；制备赛乐西帕所用的碱选自氢化锂、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂中的一种或几种的混合物。优选地，所述的制备化合物I所用的碱选自碳酸钾；制备赛乐西帕所用的碱选自氢化锂。所述的制备化合物I所用的温度选自室温至溶剂的回流温度；制备赛乐西帕所用的温度选自-78℃～溶剂的回流温度。优选地，所述的制备赛乐西帕所用的温度选自室温至溶剂的回流温度。所述的制备化合物I所用的各种物质的摩尔量之比为化合物II：溶剂：碱：2-卤代乙酰胺＝1：(20～50)：(0.9～3)：(0.95～2)；制备赛乐西帕所用的各种物质的摩尔量之比为化合物I：溶剂：碱：甲烷磺酰氯＝1：(20～50)：(1～3)：(1～3)。优选地，所述的制备化合物I所用的各种物质的摩尔量之比为化合物II：溶剂：碱：2-卤代乙酰胺＝1：(40～50)：(1～1.5)：(1～1.5)；制备赛乐西帕所用的各种物质的摩尔量之比为化合物I：溶剂：碱：甲烷磺酰氯＝1：(35～50)：(1～1.5)：(1～1.5)。所述的制备化合物II所用的反应时间为2～12小时；制备赛乐西帕所用的反应时间为6～24小时。优选地，所述的制备化合物II所用的反应时间为4～10小时；制备赛乐西帕所用的反应时间为6～12小时。本专利技术的有益效果：本专利技术公开的一种赛乐西帕的制备方法，克服了现有技术中使用价格昂贵的缩合剂N,N-羰基二咪唑的缺陷，并且用价格更加低廉的甲烷磺酰氯代替价格较高的甲磺酰胺，有效降低了生产成本，适合工业化生产要求。具体实施方式起始原料化合物II可以通过参考专利WO2016180033制备。实施例1：步骤1)化合物I的制备：将化合物II(3.61g,10mmol)加入到甲苯(50ml)中，再加入碳酸钾(1.38g,10mmol)和2-溴乙酰胺(1.5g,10.9mmol),开启搅拌，加热回流反应6小时，TLC点板监控反应完全，反应液冷却至室温，加入水，搅拌半小时，静置分层，收集上层有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯：石油醚(体积比)＝1:1.5结晶，得到类白色固体化合物I(3.72g,收率89％)。ESI/MS：m/z＝419(M+H)+。步骤2)赛乐西帕的制备：将化合物I(3.7g，8.8mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，室温下加入氢化锂(0.077g，9.68mmol)和甲烷磺酰氯(1.1g，9.68mmol)，开启搅拌，加热回流反应10小时，TLC点板监控反应完全，反应液冷却至室温，浓缩除去部分溶剂，剩余物缓慢加入到冰水中，析出固体，过滤，收集滤饼，用无水乙醇结晶，得到白色固体塞乐西帕(3.67g,收率84％)。ESI/MS：m/z＝497(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm8.00(s,1H),7.42(d,2H),7.33(d,2H),7.29-7.17(m,6H),4.72(hept,1H),3.91(s,2H),3.55(t,2H),3.44-3.39(m,2H),3.25(s,3H),1.77-1.64(m,4H),1.26(d,6H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种赛乐西帕的制备方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种赛乐西帕的制备方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：具体包括如下步骤：1)制备化合物I：化合物II溶解在有机溶剂中，加入碱和2-卤代乙酰胺，在一定温度下发生缩合反应，得到化合物II；2)制备塞乐西帕：化合物I溶解在有机溶剂中，加入碱和甲烷磺酰氯，在一定温度下发生缩合反应，得到化合物赛乐西帕。2.根据权利要求1所述的一种赛乐西帕的制备方法，其特征在于，所述的2-卤代乙酰胺选自2-氯乙酰胺或2-溴乙酰胺。3.根据权利要求2所述的一种赛乐西帕的制备方法，其特征在于，制备化合物I所用的有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物；制备赛乐西帕所用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙醚、正己烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。4.根据权利要求1-3任一项所述的一种赛乐西帕的制备方法，其特征在于，制备化合物I所用的碱选自氢氧化钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓泽平，成佳，许慧，陈芳军，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43