一种1-甲基-2-（2,4,6-三甲基苯硒基）苯并咪唑化合物及制备方法技术

本发明专利技术涉及一种1‑甲基‑2‑（2,4,6‑三甲基苯硒基）苯并咪唑化合物及制备方法，在有机溶剂中，以1‑甲基苯并咪唑与2，4，6‑三甲基碘苯为反应原料，以单质硒为硒基化试剂，在铜催化剂和碱的共同促进作用下，通过串联反应得到1‑甲基‑2‑(2，4，6‑三甲基苯硒基)苯并咪唑化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为1‑甲基‑2‑(2，4，6‑三甲基苯硒基)苯并咪唑化合物开拓了新的合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

A 1- methyl -2- (2,4,6- three methyl benzyl selenyl) benzimidazole compound and its preparation method

The present invention relates to a 1_methyl_2(2,4,6_trimethylbenzene selenium) benzimidazole compound and its preparation method. In organic solvents, 1_methylbenzimidazole and 2,4,6_trimethyliodobenzene are used as raw materials, elemental selenium is used as selenium-based reagent, under the joint promotion of copper catalyst and base, through series reaction. The 1 benzyl methyl 2 (2, 4, 6, three methyl benzyl selenyl) benzimidazole compounds should be obtained. The method described in this paper has the advantages of simple reaction conditions, high yield and purity of the product. It has opened up a new synthetic route and method for 1_methyl_2(2,4,6_trimethylphenylselenium) benzimidazole compounds, and has good application potential and research value.

【技术实现步骤摘要】
一种1-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯硒基)苯并咪唑化合物及制备方法
本专利技术属于有机化合物合成
，尤其是涉及一种1-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯硒基)苯并咪唑化合物及制备方法。
技术介绍
苯并咪唑环是含2个氮原子的芳香杂环，这种特殊的结构可以与生物体内的酶和受体等形成氢键，与金属离子配位以及发生疏水-疏水和π-π相互作用等。因此对于苯并咪唑的研发在化学与药学领域备受青睐，无数研究致力于使用苯并咪唑环构筑各种功能分子，如功能材料、农药、医药等。特别是在医药领域的研发，取得了众多杰出成果。更为重要的是以苯并咪唑环构筑的药物分子，呈现出广泛的生物活性，如作为组胺受体拮抗剂、质子泵抑制剂、抗高血压、抗寄生虫、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗癌、镇痛等。目前，已有众多含有苯并咪唑结构片段的药物广泛用于临床治疗多种疾病，如治疗过敏性鼻炎等过敏性炎症的阿司咪唑和咪唑斯汀等；治疗胃溃疡药奥美拉唑和雷贝拉唑等；抗高血压药替米沙坦和坎地沙坦等；抗寄生虫药阿苯达唑、奥苯达唑和甲苯达唑等。由于苯并咪唑类化合物具有潜在的宽广应用，特别是众多含有苯并咪唑结构片段的药物已广泛用于临床，从而吸引和鼓励无数工作者从事苯并咪唑类衍生物的研发。另外一方面，硒醚子结构又广泛存在于候选药物分子中，例如：Ebselen(依布硒林)是日本第一制药和德国Nattermann公司开发的新型抗炎药，目前处于临床III期研究；具有抗肿瘤活性的含硒的替加氟的硫代磷酸酯类化合物，对多种肿瘤细胞株具有抑制作用的硒化修饰的南板蓝根多糖化合物。甚至农业领域，硒醚化合物结构又广谱存在于杀菌剂和除草剂中，如用作农作物除草剂的含硒三唑酰胺。因此，如果在1-甲基苯并咪唑杂环上引入硒醚官能团必定为医药和农药化学的发展开拓了新的天地，为寻找高效低毒的新型药物提供了新的途径，然而，在1-甲基苯并咪唑骨架上引入芳硒基官能团的研究方法至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本专利技术得以完成的基础和动力所在。
技术实现思路
在此，申请人意欲说明的是，本专利技术的技术方案是在国家自然科学基金(编号：21602158)的资助下得以完成，在此表示感谢。本专利技术所要解决的第一个技术问题是1-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯硒基)苯并咪唑化合物的合成路线的问题。本专利技术所要解决的第二个技术问题是1-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯硒基)苯并咪唑化合物制备过程适合大规模工业化生产的问题。为解决以上技术问题，本专利技术提供下述技术方案：一种1-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯硒基)苯并咪唑化合物及制备方法，在有机溶剂中，以具有如式(I)所示结构的1-甲基苯并咪唑与式(II)所示结构的2，4，6-三甲基碘苯为反应原料，以单质硒为硒基化试剂，在铜催化剂和碱的共同促进作用下，通过式(I)化合物的C-H键芳硒基串联反应得到式(III)所示结构的1-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯硒基)苯并咪唑化合物。上述的反应过程，可用下述的反应式表示：所述(I)所示结构的1-甲基苯并咪唑与式(II)所示结构的2，4，6-三甲基碘苯的摩尔比为1∶1-1∶5，优选为1∶3；所述(I)所示结构的1-甲基苯并咪唑与单质硒的摩尔比为1∶1-1∶5，优选为1∶3。(1)铜催化剂本专利技术中的铜催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氧化铜、氯化铜、溴化铜、氟化铜、三氟磺酸铜、乙酰丙酮铜、醋酸铜、铜粉、硫氰酸亚铜中的至少一种，优选氯化铜；以摩尔量计，铜催化剂的用量为所述式(I)化合物用量的1-10％，优选为10％。(2)碱本专利技术中的碱为碳酸锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢铵、醋酸钠、醋酸锂、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、叔丁醇钠、氟化钾、氟化钠、叔丁醇锂或叔丁醇钾中的至少一种，优选碳酸钾；以摩尔量计，所述碳酸钾的用量与所述式(I)用量比为1∶1-1∶5，优选为1∶3。(3)有机溶剂本专利技术中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、正己烷、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醚、四氯化碳、氯仿、正丁醇中的至少一种，优选N，N-二甲基甲酰胺。(4)反应温度本专利技术的制备方法中，反应温度为80-140℃，非限定性地例如可为80℃、100℃、120℃和140℃，反应温度优选140℃。(5)反应时间在本专利技术的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为15-24小时，非限定性例如为15小时、17小时、19小时、21小时、23小时或24小时，反应时间优选24小时。(6)分离纯化对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，已得到较纯的最终产品。本领域普通技术人员熟知分离纯化的方法，例如可以采用萃取、柱层析、蒸馏、过滤、离心、洗涤、分馏和吸附或者至少两种的组合等方法进行分离纯化，例如萃取、柱层析。当然如果需要也可以将获得的反应混合物直接引入到其他工序直接反应来生产其他产品。可选的，在引入到其他工序之前，可以对反应混合物进行预处理，例如，浓缩、萃取和减压蒸馏中的一种或多种实验操作，以得到粗产品或纯的产品，然后引入到其他工序。在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯过滤，减压浓缩，将浓缩物通过柱色谱分离(其中硅胶为300-400目硅胶)，以石油醚和乙醚体混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。本专利技术提供的1-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯硒基)苯并咪唑化合物的制备方法具有如下有益效果：a)反应高效、收率高、后处理简单、操作简便；b)碱、铜催化剂廉价易得；c)利用单质硒作为硒基化试剂；d)反应放大后反应效率更高。本专利技术以容易制备的如(I)所示结构的1-甲基苯并咪唑与式(II)所示结构的2，4，6-三甲基碘苯为反应原料，以单质硒为硒基化试剂，在氮气反应氛围下，在过渡金属铜催化剂和碱的共同促进作用下，反应得到式(III)所示结构的1-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯硒基)苯并咪唑化合物。反应条件、后处理操作简单，适合大规模工业化生产。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本专利技术，并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本专利技术的保护范围局限于此。以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。实施例11-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯硒基)苯并咪唑化合物的合成在室温下，将2，4，6-三甲基碘苯(1.2mmol，3equiv)、单质硒(1.2mmol，3equiv)、1-甲基苯并咪唑(0.4mmol，1equiv)、氯化铜(0.04mmol)、碳酸钾(1.2mmol，3equiv)加入到反应管中，然后充入氮气，并且置换三次，在氮气反应环境下，然后加入2mLN，N-二甲基甲酰胺反应溶剂，在140℃反应温度下搅拌24h。通过薄层色谱监测反应结束后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5mL乙酸乙酯洗涤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1‑甲基‑2‑(2，4，6‑三甲基苯硒基)苯并咪唑化合物及制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，以具有如式(I)所示结构的1‑甲基苯并咪唑与式(II)所示结构的2，4，6‑三甲基碘苯为反应原料，以单质硒为硒基化试剂，在铜催化剂和碱的共同促进作用下，通过串联反应得到式(III)所示结构的1‑甲基‑2‑(2，4，6‑三甲基苯硒基)苯并咪唑化合物。

【技术特征摘要】
2018.02.19 CN 20181016530411.一种1-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯硒基)苯并咪唑化合物及制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，以具有如式(I)所示结构的1-甲基苯并咪唑与式(II)所示结构的2，4，6-三甲基碘苯为反应原料，以单质硒为硒基化试剂，在铜催化剂和碱的共同促进作用下，通过串联反应得到式(III)所示结构的1-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯硒基)苯并咪唑化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述铜催化剂为有机铜或无机铜化合物；以摩尔量计，所述铜催化剂的用量为所述式(I)化合物用量的10％。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述铜催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氧化铜、氯化铜、溴化铜、氟化铜、三氟磺酸铜、乙酰丙酮铜、醋酸铜、铜粉、硫氰酸亚铜中的至少一种，优选为氯化铜。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱是碳酸锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢铵、醋酸钠、醋酸锂、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、叔丁醇钠、氟化钾、氟化钠、叔丁醇锂或叔丁醇钾，优选为碳酸钾。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴戈，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33