半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及一种半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物增溶疏水性药物与制备方法及其用途。以聚乙二醇（PEG），二乙烯基醚类化合物，聚己内酯二醇（PCL diol）通过简单的缩聚反应制备的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物（PCL‑PA‑PEG）的合成方法及其用途。本发明专利技术制备得到的共聚物具有良好的酸敏感性、生物相容性和生物可降解性，可以非常方便增溶疏水性药物形成局部药物缓释制剂或循环给药制剂，在药物递送、靶向治疗和诊断领域有重大的研究价值和应用前景；也可以与亲水性药物混溶并形成可直接局部控释给药或者循环注射给药的药物递送载体，用于多肽等药物等活性剂的控制释放。

Semi solid acid sensitive two affinity block copolymer and preparation method and uses thereof

The invention relates to a semi-solid acid-sensitive amphiphilic block copolymer solubilizing hydrophobic drug, a preparation method and a use thereof. Synthesis and application of semi-solid acid-sensitive amphiphilic block copolymer (PCL_PA_PEG) prepared by simple condensation of polyethylene glycol (PEG), divinylether and polycaprolactone diol (PCL diol). The copolymer prepared by the method has good acid sensitivity, biocompatibility and biodegradability, can be very convenient for solubilizing hydrophobic drugs to form local drug sustained-release preparations or circulating drug delivery preparations, and has great research value and application prospect in the field of drug delivery, targeted therapy and diagnosis; and can also be related to the parent. Aqueous drugs are miscible to form drug delivery vectors that can be used for controlled release of active agents, such as peptides, by direct local controlled release or cyclic injection.

【技术实现步骤摘要】
半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与制备方法及其用途
本专利技术涉及一种半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与制备方法及其用途。
技术介绍
恶性肿瘤是对人类健康构成严重威胁的高发、高致死率疾病之一，如何有效地预防、诊断和治疗癌症已经成为人类绕不过的世界性难题。化学治疗是非手术治疗恶性肿瘤的重要手段之一。化疗药物不仅可以杀灭固定位置的癌细胞，还可以对扩散和游离的癌细胞进行杀伤。但化疗药物往往无规律地分布于生物体内，缺乏对肿瘤组织和细胞的选择杀伤性，且常规的治疗剂量下即可对正常组织和器官产生严重的毒性和刺激性，引起局部组织损伤或功能性障碍。目前临床上很多使用的抗肿瘤药物为疏水性药物，但疏水性抗癌药物水中溶解度小，生物利用度也较低，而亲水性抗癌药物则存在体内循环时间短和对肿瘤穿透性差等问题，这些均会导致抗癌药物在肿瘤部位药物作用浓度不足，易诱导癌细胞产生多药耐药性。因此如何使化疗药物，尤其是疏水性抗肿瘤药物，在癌细胞内富集、减少全身毒副作用，成为人们研究的热点领域。目前使用较多的策略是利用两亲性聚合物包载疏水性药物，两亲性共聚物一般由亲水性链段和疏水性链段组成，其在水溶液中可自组装成多种类型的纳米微粒，如聚合物胶束、聚合物囊泡等。纳米微粒作为药物递送载体，能够穿过生物学屏障，改变药物在生物体内的分布，控制药物释放，提升药效，减少全身毒副反应，在肿瘤诊断和治疗上具有巨大潜力。但大多数的两亲性聚合物反应步骤繁琐，合成时间过长，反应过程需要使用大量有机溶剂，且以聚合物胶束或者囊泡的方式包载疏水性药物时，疏水性药物的载药量和包封率均受到很大的限制。因此，开发新型的、制备工艺简单、疏水性药物负载量大、具有智能响应外部刺激的两亲性聚合物药物载体具有非常重要的意义。具有刺激响应性的两亲性共聚物可在特定环境中对外在刺激做出响应。这些聚合物对所处的环境中的特殊刺激做出响应，共聚物的敏感链段发生断裂或性质发生改变，将包载其中的药物或生物活性分子在此特定部位快速释放。从而使药物富集于病灶部位，提高药物治疗效果，而且可避免药物过早地释放引起的正常组织或器官的毒副作用，亦可避免药物在靶向部位过于缓慢地释放而导致的疾病耐药性。共聚物材料可响应的刺激包括酸碱度、温度、氧化还原、酶、光、磁场等，其中酸敏感的两亲性嵌段共聚物是被研究和应用最多的一大类材料。医学研究表明，异常增殖的肿瘤细胞呈现一种高代谢状态，需要糖酵解来提供足够的氧气和养料，而糖酵解会使肿瘤细胞周围的微环境酸化，pH值（约5.5-6.5）低于正常组织微环境（pH约7.4），相应的内涵体和溶酶体内的pH值也会低于细胞浆pH值。因此可利用肿瘤组织和细胞内的pH特性，使酸敏感聚合物纳米载体在正常中性环境下稳定存在，而进入肿瘤组织后加速崩解、释药，在肿瘤组织内达到一个较高的药物浓度；同时肿瘤细胞内局部较高的酸性环境，还可加速该纳米粒子与内涵体、溶酶体融合，将包载药物转运至胞浆中，增加肿瘤细胞对药物的摄取。随着人们对酸敏感两亲性共聚物材料的深入研究，此类材料可以通过酸敏感基团直接连接亲水链段和疏水链段而制得，该方法操作简单，所使用的酸敏感基团简单易得，包括缩醛基、腙键、原甲酸酯等。因此，具有优良性质的酸敏感两亲性共聚物具有广阔的发展前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与制备方法及其用途。该聚合物本身具有一定的流动性，可与疏水性药物直接混合均匀，形成可直接局部注射的药物递送系统，用于疏水性活性药物的局部缓释；载疏水性药物聚合物用生理盐水稀释50倍后依然保持良好的增溶状态，经0.45mm滤膜过滤后可直接应用于尾静脉注射循环给药；本专利技术提供了一种生物相容性良好、具有酸敏感的半固体聚合物制备方法及增溶疏水性药物的方法，在抗肿瘤药物递送、靶向治疗和诊断领域具有重大的研究价值和应用前景。本专利技术制备方法简单、快速、无需使用大量有机试剂。本专利技术提供的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物，其结构式如下：ⅠⅡ其中，m为1～30中的任意一个整数；n为1～25中的任意一个整数。该共聚物包括聚乙二醇组成的亲水性链段和聚己内酯二醇组成的疏水性链段，两者均具有良好的生物可降解性和生物相容性。各链段之间由二乙烯基醚类化合物通过缩醛基相连接。所述缩醛基的化学结构式为：，该基团是由羟基与双键发生加成反应而形成的，具有酸敏感性，在一定酸性条件下易发生水解，使材料被破坏。本专利技术提供的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物的制备方法包括的步骤：1）在氮气保护下，将聚乙二醇和聚己内酯二醇加入四氢呋喃中搅拌下完全溶解；再加入三（乙二醇）二乙烯基醚，搅拌均匀，加入5%的对甲苯磺酸催化剂，室温下搅拌反应5-6小时，反应结束后滴入几滴氨水以终止反应；2）旋蒸除去反应体系中的四氢呋喃，产物再用四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋透析，除去其中的四氢呋喃，透析液为去离子水，每4小时更换一次所述透析液，共透析48小时；3）转蒸除去残留的四氢呋喃，真空干燥至恒重，即得最终目标共聚物Ⅰ；或上述步骤中将三（乙二醇）二乙烯基醚换成1,4-丁二醇二乙烯基醚得最终目标共聚物Ⅱ。上述步骤中，聚乙二醇的分子量为400，聚己内酯二醇的分子量为530，两者物质的量比为1:1。所述四氢呋喃的加入体积（mL）为所述反应物质量（mg）的2倍所述二乙烯基醚类化合物与所述反应体系中聚乙二醇和聚己内酯二醇两者总量的质量比为1:1。本专利技术提供一种半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物增溶疏水性药物半流体局部药物缓释制剂的制备方法包括以下步骤：1）称取的疏水性药物（以尼罗红为疏水性模型药物）加入质量比为1:1的上述共聚物材料中混合均匀，并放置14-16小时。2）加热混合物温度至37℃，即制成一种装载疏水性荧光探针尼罗红的半流态局部药物缓释制剂。本专利技术半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物也可用来包载亲水性药物，其制备方法包括以下步骤：1）称取一定质量的半固态酸敏感两亲性聚合物；2）以牛血清白蛋白BSA为亲水性模型药物，BSA溶液浓度为10mg/mL,加入50X亲水性药物至上述共聚物材料中涡旋振荡至聚合物溶解、混合均匀，即制成一种装载亲水性药物的药物缓释制剂。本专利技术提供了半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物在制备抗癌药物载体中的用途，该药物制剂能进入癌细胞并释放出包裹的抗肿瘤药物。所述抗肿瘤药物包括疏水性药物和亲水性药物，包括化疗药物、光敏剂、分子探针、免疫调节分子等，用于肿瘤的化学治疗、光热治疗、免疫治疗及肿瘤联合治疗。所负载药物包含但不仅限于蛋白药物、多肽、小分子药物、柔红霉素、阿柔比星、伊达比星、戊柔比星、紫杉醇、米托蒽醌等化疗药物或其组合，光敏剂包含但不仅限于吲哚菁绿（ICG）或二氢卟吩（Ce6），免疫调节分子包含但不仅限于咪喹莫特（IMQ）、PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等。所述疏水性药物为紫杉醇（PTX）、多西紫杉醇、阿霉素（DOX）、喜树碱、长春地辛、长春瑞宾长春碱类等抗肿瘤药物或者其他疏水性药物或尼罗红等荧光探针，但不局限于上述疏水性药物或探针。所述亲水性药物为盐酸阿霉素、盐酸吉西他滨、卡铂、盐酸阿糖胞苷、盐酸氮芥、盐酸米托蒽醌等，但不局限于上述亲水性药物。本专利技术提供的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物具有疏水性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物，其特征在于其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物，其特征在于其结构式如下：ⅠⅡ其中，m为1～30中的任意一个整数；n为1～25中的任意一个整数；该共聚物包括聚乙二醇组成的亲水性链段和聚己内酯二醇组成的疏水性链段，各链段之间由二乙烯基醚类化合物通过缩醛基相连接；所述缩醛基的化学结构式为：。2.权利要求1所述的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于经过下述的步骤：1）在氮气保护下，将聚乙二醇和聚己内酯二醇加入四氢呋喃中搅拌下完全溶解；再加入三（乙二醇）二乙烯基醚，搅拌均匀，加入5%的对甲苯磺酸催化剂，室温下搅拌反应5-6小时，反应结束后滴入几滴氨水以终止反应；2）旋蒸除去反应体系中的四氢呋喃，产物再用四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋透析，除去其中的四氢呋喃，透析液为去离子水，每4小时更换一次所述透析液，共透析48小时；3）转蒸除去残留的四氢呋喃，真空干燥至恒重，即得最终目标共聚物Ⅰ；或上述步骤中将三（乙二醇）二乙烯基醚换成1,4-丁二醇二乙烯基醚得最终目标共聚物Ⅱ。3.根据权利要求2所述的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于上述步骤中，所述的聚乙二醇的分子量为400，聚己内酯二醇的分子量为530，两者物质的量比为1:1；所述四氢呋喃的加入体积（ml）为所述反应物质量（mg）的2倍；所述反应体系中聚乙二醇和聚己内酯二醇两者总量的质量比为1:1；分子量为范围9000-36000，粒径范围为10-50nm。4.一种权利要求1所述的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物在制备抗癌药物载体中的用途。5.根据权利要求4的用途，其特征在于所述抗癌药物包括疏水性药物和亲水性药物，包括化疗药物、光敏剂、分子探针、免疫调节分子；所负载药物包含但不仅限...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱敦皖，张琳华，陈卓，张志明，黄晨露，
申请(专利权)人：中国医学科学院生物医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：天津,12