一种mycoleptodiscin A的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种海洋天然产物mycoleptodiscin A的合成方法，属于化学合成领域。本发明专利技术以烯酮倍半萜2和7‑甲氧基吲哚3为起始原料，经过烯酮倍半萜2与7‑甲氧基吲哚3偶联生成倍半萜基吲哚4，倍半萜基吲哚4甲基化生成倍半萜基吲哚醇5，倍半萜基吲哚醇5与吸电子保护基团反应，在‑NH上进行保护，生成N‑EWG保护的倍半萜基吲哚6,N‑EWG保护的倍半萜基吲哚6在发生环化反应，生成五环倍半萜基吲哚7，五环倍半萜基吲哚7脱除N‑EWG保护，生成‑NH五环倍半萜基吲哚8，‑NH五环倍半萜基吲哚8脱去甲基，生成‑NH五环倍半萜基吲哚酚9，‑NH五环倍半萜基吲哚酚9最后经过氧化反应生成最终天然产物mycoleptodiscin A。本发明专利技术具有反应步骤少、操作简便、产物选择性好、适合工业化生产等特点。

A synthesis method of mycoleptodiscin A

The invention relates to a synthesis method of marine natural product mycoleptodiscin A, which belongs to the field of chemical synthesis. Sesquiterpene indole 4 was synthesized from enone sesquiterpene 2 and 7_methoxyindole 3 as starting materials by coupling enone sesquiterpene 2 with 7_methoxyindole 3 to form sesquiterpene indole 4, sesquiterpene indole methylation to form sesquiterpene indole 5, sesquiterpene indole 5, sesquiterpene indole 5 reacted with electron-withdrawing protection group on_NH to form N_E_indole 4. WG-protected sesquiterpene-based indole6, N-EWG-protected sesquiterpenterterpenterterpenterterpenterterpenterterpenterterterterpenterterterterpenterterterterterterpenterterterterterterpenindole7, penterterterpenpenterterterterpenterterterterterpenterterterterterterpenterterterterterterterterpenterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterpenterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterpenindole7, penterterterterterterpenterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterterIn the meantime, it is necessary to study the relationship between the two. NH pentacyclic sesquiterpene indolephenol 9 was oxidized to form mycoleptodiscin A. The invention has the advantages of less reaction steps, simple operation, good product selectivity and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种mycoleptodiscinA的合成方法
本专利技术涉及一种海洋天然产物mycoleptodiscinA的合成方法。
技术介绍
海洋天然产物mycoleptodiscinA于2013年从内生真菌Mycoleptodiscussp.中首次分离提取得到（OrtegaHE,GraupnerPR,AsaiY,etal.Journalofnaturalproducts,2013,76(4):741-744.）。如附图1所示，C-4位为羟基的天然产物mycoleptodiscinB具有抗癌、抗菌等多种生物活性（OrtegaHE,GraupnerPR,AsaiY,etal.Journalofnaturalproducts,2013,76(4):741-744；DissanayakeRK,RatnaweeraPB,WilliamsDE,etal.JournalofAppliedPharmaceuticalScienceVol,2016,6(01):001-006.）。为了更好地研究mycoleptodiscinA的生物活性，为后续该天然产物的药理学研究提供物质基础，亟需一种高效、简洁的mycoleptodiscinA的合成方法。对于mycoleptodiscinA的合成方法报道较少，目前，只有三例报道，2015年，我国中科院上海有机所的李昂课题组首次实现了mycoleptodiscinA的全合成，该合成路线经25步反应，总收率<1%（ZhouS,ChenH,LuoY,etal.AngewandteChemieInternationalEdition,2015,54(23):6878-6882.）。2016年，印度科学与工业研究所的Chandrasekhar课题组用9步反应，19%的总收率完成了该天然产物的的半合成（NagarajuK,ChegondiR,ChandrasekharS.Organicletters,2016,18(11):2684-2687.）。同年，印度坎普尔研究所的Dethe课题组完成了mycoleptodiscinA的仿生合成，该路线经13步反应，总收率20%（DetheDH,SauSK,MahapatraS.OrganicLetters,2016.）。但是上述方法大都存在反应路线长、反应条件苛刻等弊端，并不适合工业化生产。鉴于上述论述，开发一种合成路线简洁、反应条件温和、适合工业化生产的海洋天然产物mycoleptodiscinA的化学合成方法就显得尤为必要。本专利技术报道的该天然产物的合成方法即具备了反应步骤少、操作简便、适合工业化生产等优点。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种海洋天然产物mycoleptodiscinA的合成方法。反应步骤少、产物选择性好、适合工业化生产。1.为实现上述目的，本专利技术包括附图2中所示的以下步骤：a)烯酮倍半萜2与7-甲氧基吲哚3在路易斯酸催化下，发生偶联反应，生成倍半萜基吲哚4；b)倍半萜基吲哚4与甲基格氏试剂发生甲基化反应，生成倍半萜基吲哚醇5；c)倍半萜基吲哚醇5与吸电子保护基团反应，在-NH上进行保护，生成N-EWG保护的倍半萜基吲哚6；d)N-EWG保护的倍半萜基吲哚6在路易斯酸作用下，发生环化反应，生成五环倍半萜基吲哚7；e)五环倍半萜基吲哚7在脱除N-EWG保护基，生成-NH五环倍半萜基吲哚8；f)-NH五环倍半萜基吲哚8在卤化硼作用下脱去甲基，生成-NH五环倍半萜基吲哚酚9；g)-NH五环倍半萜基吲哚酚9经过氧化反应生成最终天然产物mycoleptodiscinA。2.本专利技术所述的烯酮倍半萜2与7-甲氧基吲哚3的偶联反应，路易斯酸催化剂为三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸锡、三氟甲磺酸铪、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铜；反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、氯苯、甲苯；反应温度为0°C到回流；反应时间为1-12小时。3.本专利技术所述的倍半萜基吲哚4的甲基化反应，甲基化试剂为甲基溴化镁、甲基碘化镁、甲基锂；反应溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为-78°C到室温；反应时间为1-12小时。4.本专利技术所述的倍半萜基吲哚醇5上保护基反应，保护基为三氟甲磺酰基、甲基磺酰基、对甲苯磺酰基、苯基磺酰基；反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；反应温度为-20°C到回流；反应时间为1-6小时。5.本专利技术所述的N-EWG保护的倍半萜基吲哚6的环化反应，环化试剂为三氟化硼、三氯化铁、四氯化锡、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸锡；反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚；反应温度为-78°C到室温；反应时间为1-6小时。6.本专利技术所述的五环倍半萜基吲哚7的N-EWG保护基脱除反应，脱除保护基方法为Li-液氨、Na-液氨、HBr-苯酚、Mg-MeOH、Na-Hg；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇；反应温度为-20°C到回流；反应时间为1-6小时。7.本专利技术所述的-NH五环倍半萜基吲哚8脱甲基反应，脱甲基试剂为三氟化硼、三氯化硼、三碘化硼；反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚；反应温度为-78°C到回流；反应时间为1-5小时。8.本专利技术所述的-NH五环倍半萜基吲哚酚9的氧化反应，氧化剂DDQ、CAN、IBX；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃；反应温度为0°C到回流；反应时间为1-6小时。与之前的相关合成报道相比，本专利技术具有以下特点：1．本专利技术以烯酮倍半萜2和7-甲氧基吲哚3为起始原料，反应步骤少,适合工业化生产。2．总收率高、操作简单。附图说明附图1：mycoleptodiscinA和B结构式图附图2:本专利技术具体合成路线图具体实施方式实施例1：倍半萜基吲哚4的合成取烯酮倍半萜3.09克（2，15.0mmol）和7-甲氧基吲哚2.2克（3，15.0mmol）溶于100毫升1,2-二氯乙烷中，加入三氟甲磺酸锡0.63克（1.5mmol），室温下搅拌反应3小时，TLC检测反应结束。加水100毫升，洗涤反应液，水相二氯甲烷萃取（30mLx2），合并有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得白色固体5.09克，收率为96%。核磁共振氢谱数据：1H-NMR((400MHz,CDCl3):δ=8.14(br,s,1H),7.20(d,J=7.9Hz,1H),7.04(d,J=7.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.63(d,J=7.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.19(dd,J=13.9,10.1Hz,1H),2.68(d,J=14.1Hz,1H),2.49(d,J=9.7Hz,1H),2.38(dd,J=12.8,2.4Hz,1H),2.21(td,J=13.1,6.5Hz,1H),0.96(s,3H),0.89(s,3H),0.86(s,3H);核磁共振碳谱数据：13CNMR(100MHz,CDCl3):211.7,146.2,128.7,126.4,122.7,119.3,116.1,111.3,101.5,65.4,55.2,54.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如附图2所示的海洋天然产物mycoleptodiscin A的合成方法，其特征在于，包括以下合成步骤：a)烯酮倍半萜2与7‑甲氧基吲哚3在路易斯酸催化下，发生偶联反应，生成倍半萜基吲哚4；b)倍半萜基吲哚4与甲基格氏试剂发生甲基化反应，生成倍半萜基吲哚醇5；c)倍半萜基吲哚醇5与吸电子保护基团反应，在‑NH上进行保护，生成N‑EWG保护的倍半萜基吲哚6；d)N‑EWG保护的倍半萜基吲哚6在路易斯酸作用下，发生环化反应，生成五环倍半萜基吲哚7；e)五环倍半萜基吲哚7在脱除N‑EWG保护基，生成‑NH五环倍半萜基吲哚8；f)‑NH五环倍半萜基吲哚8在卤化硼作用下脱去甲基，生成‑NH五环倍半萜基吲哚酚9；g)‑NH五环倍半萜基吲哚酚9经过氧化反应生成最终天然产物mycoleptodiscin A。

【技术特征摘要】
1.一种如附图2所示的海洋天然产物mycoleptodiscinA的合成方法，其特征在于，包括以下合成步骤：a)烯酮倍半萜2与7-甲氧基吲哚3在路易斯酸催化下，发生偶联反应，生成倍半萜基吲哚4；b)倍半萜基吲哚4与甲基格氏试剂发生甲基化反应，生成倍半萜基吲哚醇5；c)倍半萜基吲哚醇5与吸电子保护基团反应，在-NH上进行保护，生成N-EWG保护的倍半萜基吲哚6；d)N-EWG保护的倍半萜基吲哚6在路易斯酸作用下，发生环化反应，生成五环倍半萜基吲哚7；e)五环倍半萜基吲哚7在脱除N-EWG保护基，生成-NH五环倍半萜基吲哚8；f)-NH五环倍半萜基吲哚8在卤化硼作用下脱去甲基，生成-NH五环倍半萜基吲哚酚9；g)-NH五环倍半萜基吲哚酚9经过氧化反应生成最终天然产物mycoleptodiscinA。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的烯酮倍半萜2与7-甲氧基吲哚3的偶联反应，路易斯酸催化剂为三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸锡、三氟甲磺酸铪、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铜；反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、氯苯、甲苯；反应温度为0°C到回流；反应时间为1-12小时。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的倍半萜基吲哚4的甲基化反应，甲基化试剂为甲基溴化镁、甲基碘化镁、甲基锂；反应溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为-78°C...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴彦超，王洪双，李惠静，
申请(专利权)人：哈尔滨工业大学威海，
类型：发明
国别省市：山东,37