一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物及其合成方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素‑铂(II)配合物及其合成方法与应用，所述的配合物化学结构式如式1‑式5所示：

A highly active coumarin platinum (II) complex targeting ovarian cancer and its synthesis and Application

The invention discloses a highly active coumarin platinum (II) complex targeting ovarian cancer and its synthesis method and application. The chemical structure formula of the complex is shown in Formula 1 5.

【技术实现步骤摘要】
一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物及其合成方法与应用
本专利技术涉及铂(II)配合物及其合成方法与应用领域，具体涉及一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物及其合成方法与应用。
技术介绍
随着经济的发展,生活方式的改变，癌症患病率越来越高，严重威胁着人类的生命和健康。根据世界卫生组织的统计结果，癌症是严重威胁人类健康和生命的常见病和多发病，已成为人类死亡的第二位病因，也是治疗难度最大的疾病之一。目前，铂类抗癌药物是临床治疗肿瘤最重要的化疗药物，超过临床应用相关化疗药物的50％以上。虽然1978年FDA批准顺铂为临床使用的第一代金属铂类抗肿瘤药物，但因严重的毒副作用而限制了其在临床上的应用。因此，铂类抗肿瘤药物的设计与开发上需要在传统的思路上进行创新和突破。卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。但卵巢上皮癌死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。目前治疗卵巢癌的手段主要有手术治疗、化学治疗、放射治疗等，手术治疗风险较大，化学治疗和放射治疗对正常细胞的杀伤力较大，病人多出现身体不适，而不能进一步治疗。然而胡桐(Calophyllumlanigerum)中香豆素(+)calanolideA是强大的HIV-1逆转录酶抑制剂，作为艾滋病药物研制，美国FDA已经批准进入三期临床。天然香豆素具有抗癌作用，目前已发现它在卵巢癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤中具有一定活性。以香豆素及其衍生物为配体的铂(II)配合物靶向于卵巢癌的的合成方法和应用，目前还鲜有报道。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一种结构新颖、靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物。本专利技术的第二个目的是提供上述香豆素-铂(II)配合物的合成方法。本专利技术的第三个目的是提供上述香豆素-铂(II)配合物的应用。本专利技术的目的之一通过下述技术方案实现：一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物，其化学结构式如式1-5所示：本专利技术所述的香豆素衍生物是以天然香豆素为骨架进行修饰，然后再跟金属铂(II)进行反应形成配合物，从而获得活性更好的香豆素铂(II)配合物。从结构分析看，其母环结构具有较好的芳香平面性，是一种优良的有机配体。本专利技术的目的之二通过下述技术方案实现：一种如上所述的靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：步骤1：按物质的量比为1:1～2:1称取香豆素衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；步骤2：将所述的混合溶液装入反应釜中反应，得黄色块状固体；步骤3：将所述的黄色块状固体经洗涤，干燥，即得。其中，所述步骤1的极性溶剂为甲醇和二甲基亚砜中的一种或二种组合；所述极性溶剂的用量为：每1mmol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)使用10～15mL。其中，所述步骤2的反应温度为70～90℃，反应时间为12～24h。其中，所述步骤3的洗涤步骤采用水、甲醇和乙醚依次进行洗涤；所述步骤3的干燥条件为：50～65℃，真空干燥。本专利技术的目的之三通过下述技术方案实现：一种如上所述的靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物应用于制备抗肿瘤药物。本专利技术与传统方法相比，具有以下优点：本专利技术以香豆素为活性配体骨架，通过有机合成对该骨架进行修饰获得香豆素衍生物，再与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配位反应合成了五种具有抗肿瘤活性的配合物，进一步研究发现配合物1-5表现出靶向于卵巢癌SK-OV-3/DDP细胞的生长，其IC50值均小于11μM；而配合物1对卵巢癌SK-OV-3/DDP细胞的抑制效果最为显著，其IC50值仅为1.01±0.27μM，且细胞毒性很小，IC50均大于100μM；其体外抗肿瘤活性远远大于其他经典的顺铂类抗癌药物，同时也表现出比香豆素配体更优越的体外抗肿瘤活性，该类配合物具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。附图说明图1为本专利技术制得的配合物1的核磁共振氢谱图；图2为本专利技术制得的配合物1的电喷雾质谱图；图3为本专利技术实施例1制得的配合物1的X-射线单晶衍射谱图；图4为本专利技术实施例1制得的配合物1的红外谱图；图5为本专利技术实施例2制得的配合物2的核磁共振氢谱图；图6为本专利技术实施例2制得的配合物2的电喷雾质谱图；图7为本专利技术实施例2制得的配合物2的X-射线单晶衍射谱图；图8为本专利技术实施例2制得的配合物2的红外谱图；图9为本专利技术实施例3制得的配合物3的核磁共振氢谱图；图10为本专利技术实施例3制得的配合物3的电喷雾质谱图；图11为本专利技术实施例3制得的配合物3的X-射线单晶衍射谱图；图12为本专利技术实施例3制得的配合物3的红外谱图；图13为本专利技术实施例4制得的配合物4的核磁共振氢谱图；图14为本专利技术实施例4制得的配合物4的电喷雾质谱图；图15为本专利技术实施例4制得的配合物4的X-射线单晶衍射谱图；图16为本专利技术实施例4制得的配合物4的红外谱图；图17为本专利技术实施例5制得的配合物5的核磁共振氢谱图；图18为本专利技术实施例5制得的配合物5的电喷雾质谱图；图19为本专利技术实施例5制得的配合物5的X-射线单晶衍射谱图；图20为本专利技术实施例5制得的配合物5的红外谱图。具体实施方式下面结合具体实施方式，对本专利技术的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本专利技术的任何限制，任何在本专利技术的权利要求保护范围内所做的有限次修改，仍在本专利技术的权利要求保护范围内。以下各实施例中所涉及的配体MeOBC、OHBC、BC、FBC、BrBC为香豆素衍生物的简称，该系列配体的合成参照下述文献进行合成：英文名称：Studiesoffluorescentdyes:part2.Aninvestigationofthesynthesisandelectronicspectralpropertiesofsubstituted3-(2′-benzimidazolyl)coumarins.中文名称：荧光染料的研究：3-(2'-苯并咪唑基)香豆素的合成和光谱性质的研究。实施例1准确称量物质的量为1.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)与1.0mmolMeOBC配体，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于1mL的二甲基亚砜溶液中，将MeOBC配体溶解于3mL甲醇中，然后两种溶液混合，在90℃下反应48小时，静置冷却至室温，析出黄色块状固体，固体依次用蒸馏水、甲醇和乙醚进行洗涤，真空干燥后得到配合物1，产率91.3％。对所得黄色块状晶体进行鉴定：(1)红外光谱，其谱图如图4所示。IR(KBr):3311,3024,2924,1713,1604,1577,1467,1436,1272,1121,1104,1032,953,778,754,537,438cm-1。(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图1所示。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.95(d,J＝83.9Hz,1H),9.90(d,J＝247.6Hz,1H),8.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),7.53(ddd,J＝12.3,7.2,2.5Hz,2H),7.50-7.48(m,2H),7.38-7.34(m,1H),3.99(d,J＝2.3Hz,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素‑铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式1所示：

【技术特征摘要】
1.一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式1所示：2.一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式2所示：3.一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式3所示：4.一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式4所示：5.一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式5所示：6.一种如权利要求1-5任一所述的靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：按物质的量比为1:1～2:1称取香豆素衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；步骤2：将所述的混合溶液装入反应釜中反应，得黄色块状固体；...

【专利技术属性】
技术研发人员：王书龙，覃其品，谭明雄，李佳雅，罗冬妹，王振凤，
申请(专利权)人：玉林师范学院，
类型：发明
国别省市：广西,45