基于四甲基螺二氢茚骨架的膦-噁唑啉配体化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种基于四甲基螺二氢茚骨架的膦‑噁唑啉配体化合物及其制备方法和用途。所述的膦‑噁唑啉配体化合物是具有通式I所示结构的化合物或所述化合物的对映体、消旋体或非对映异构体。该膦‑噁唑啉配体以廉价易得的四甲基螺二氢茚二酚为起始原料，经过一系列反应步骤制备获得。本发明专利技术开发了新型的膦‑噁唑啉配体，可用于催化有机反应，特别是可作为手性的膦‑噁唑啉配体广泛用于金属催化的不对称反应中，具有经济实用性和工业应用前景。

Phosphine oxazoline ligand compound based on four methyl spiro two hydrogen and its skeleton and preparation method and use thereof

The invention discloses a phosphine oxazoline ligand compound based on tetramethylspirodihydroindene skeleton, a preparation method and a use thereof. The phosphine oxazoline ligand compound is an enantiomer, racemate or non-enantiomer of the compound or the compound having the structure shown in General Formula I. The phosphine oxazoline ligand was prepared by a series of reaction steps from cheap and easy-to-obtain tetramethylspirodihydroindene. The invention has developed a novel phosphine oxazoline ligand, which can be used to catalyze organic reactions, especially as a chiral phosphine oxazoline ligand, and is widely used in metal catalyzed asymmetric reactions. The phosphine oxazoline ligand has economic practicability and industrial application prospect.

【技术实现步骤摘要】
基于四甲基螺二氢茚骨架的膦-噁唑啉配体化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及有机合成化学
，涉及一种新型的基于四甲基螺二氢茚骨架的膦-噁唑啉配体化合物及其制备方法和应用。该类配体可用于金属催化的偶联反应或不对称反应。
技术介绍
不对称催化合成是现代合成化学中最为活跃的研究领域之一,该技术是获得手性化合物最直接的、最有效的化学方法。它具有手性增殖、高对映选择性、经济性，易于实现工业化的优点。实现高效高选择性的不对称催化反应是合成化学领域中一项挑战性的课题，其核心科学问题之一是发展和发现新型高效的手性配体及其催化剂。尽管手性配体的设计合成已经取得快速发展，有如下众多的优秀基于各种骨架的手性膦-噁唑啉配体被合成出来，并有相当一些配体已经应用于工业化生产，但仍然存在包括配体的适用范围有限，对反应底物依赖度高等问题，手性配体一般无法通用。寻求新型骨架的手性配体一直是催化不对称合成反应中的永恒主题。手性配体的设计合成(包括如何提高催化活性和对映选择性)主要考虑电性和结构因素(如二面角、位阻和骨架刚性)等。当前普遍认为，二面角对于不对称催化的对映选择性有极大影响(比如文献Acc.Chem.Res.2007,40,1385–1393；Tetrahedron:Asymmetry15(2004)2185–2188；J.Org.Chem.1999,65,6223)。1999年，Birman等从间甲氧基苯甲醛出发，经过6步反应合成得到了外消旋的螺二氢茚二酚SPINOL(1,1'-螺二氢茚-7,7'-二醇)，又通过化学拆分获得了相应的光学对映体(Tetrahedron:Asymmetry1999,10,12)；不过按照此路线或者其他公开方法都是无法获得相应的3,3,3',3'-四甲基-1,1'-螺二氢茚-7,7'-二醇。在2003年，周其林等以这种光学活性的螺二氢茚二酚SPINOL为原料，经过7步反应制备基于螺二氢茚骨架的膦-噁唑啉配体SIPHOX(CN101565434，CN100432083)，已成功应用于催化不对称反应。不过，从工业可用的原料间甲氧基苯甲醛出发，至少需要经过13步合成反应和1步手性拆分才能得到相应的SIPHOX；反应步骤冗长，制备成本较高，一定程度上影响实用性；另外无法获得磷原子的苯基上带有吸电子基团(如对三氟甲基及3，5-二(三氟甲基)等取代基团)的膦-噁唑啉配体。四甲基螺二氢茚二酚(3,3,3',3'-四甲基-1,1'-螺二氢茚-6,6'-二醇，MSPINOL)可从工业化的双酚系列产品通过酸催化直接高产率得到，并已有规模化制备方法和手性拆分方法(如图，J.Chem.Soc.,1962,415-418；Org.Lett.,2004,6,2341-2343；US2006/0020150；US4879421；Bull.Chem..Soc.Japan,1977,44,496-505；中国专利技术专利，申请号CN201711330428.2)。相应的原料双酚非常廉价，可从丙酮和苯酚或其衍生物进行缩合反应获得；工业上有很多双酚系列产品(双酚A，双酚C等等)大规模销售，比如双酚A在全球年产销量高达三百多万吨，每吨价格不到1万元。本专利技术拟利用廉价易得的四甲基螺二氢茚二酚，设计制备相应的基于四甲基螺二氢茚骨架的膦-噁唑啉配体MSIPHOX；该类配体螺环骨架上无活泼的芳亚甲基，四甲基螺二氢茚骨架更稳定并且刚性更强，原料廉价丰富，合成路线更短，制备成本低廉，实用性强，有独特的二面角预示着不同的催化效果或用途；尤其是利用本专利技术可获得磷原子的苯基上带有吸电子基团(如对三氟甲基及3，5-二(三氟甲基)等取代基团)的膦-噁唑啉配体，将大大丰富手性螺环膦-噁唑啉配体。基于本专利技术公开的方法，制备基于四甲基螺二氢茚骨架的膦-噁唑啉配体，一般只要如下9步合成反应路线即可，并从四甲基螺环二溴出发可以制备不同结构的配体库。四甲基螺环二溴及其衍生物或其对映体均可按照公开的文献(中国专利技术专利，申请号CN201711330428.2)制备得到。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种基于四甲基螺二氢茚骨架的膦-噁唑啉配体化合物及其制备方法和用途。一种基于四甲基螺二氢茚骨架的膦-噁唑啉配体，是具有如下通式I的化合物或所述化合物的对映体、消旋体或非对映异构体：式中：R1和R6分别独立选自氢、C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C1～C4的烷氧基或全氟烷氧基、芳氧基或取代的芳氧基、杂芳氧基或取代的杂芳氧基、芳基亚甲基氧基或取代的芳基亚甲基氧基、杂芳基亚甲基氧基或取代的杂芳基亚甲基氧基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、卤素、C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C1～C4的烷氧基或全氟烷氧基、芳氧基或取代的芳氧基、杂芳氧基或取代的杂芳氧基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；R7选自氢、C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、金刚烷基、C6～C14芳基、芳基亚甲基、杂芳基亚甲基、芳基乙基、取代的芳基、C5～C14杂芳基、取代的杂芳基、羟甲基、烷基苯甲酸基亚甲基、芳基苯甲酸基亚甲基、CH(Me)OH、CH(Me)OCOPh、CMe2OSiMe3、CMe2OBn、CH2OSiMe2tBu、CH2SMe、CH2SPh、CH2CH2SMe、CMe2SMe、CMe2Ph、CMePh2、CPh3、CH(Ph)OH、CH(Ph)OMe、CH(Ph)OBn、CH(Ph)OCOMe、CH(Ph)OCOPh、烷氧基亚甲基、芳氧基亚甲基；R8和R9分别独立选自氢、C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C6～C14芳基、取代的芳基、C5～C14杂芳基、取代的杂芳基、烷氧基亚甲基、芳氧基亚甲基、CH2OCHPh2、CH2OCPh3、CH2OCH2Ph；R10选自C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C6～C14芳基、取代的芳基、C5～C14杂芳基、取代的杂芳基；R7和R8可以构成环状结构或苯并环状结构；其中所述取代的芳氧基、取代的芳基或取代的杂芳基是具有一个或多个取代基，所述取代基是独立选自卤素、羟基、N-二甲基胺基、C1～C4的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C1～C4的烷氧基或全氟烷氧基、亚甲二氧基、C6～C14芳基、芳氧基、杂芳基；所述的杂芳基是C5～C14的杂芳基。所述如式I所示的基于四甲基螺二氢茚骨架的噁唑啉配体优选是如下任一化合物：所述的化合物I的制备方法，包含如下步骤：以式II的化合物为起始原料，在碱作用下与二取代基卤化膦经单取代反应制备式III的化合物,再经钯催化氰基化、酸性水解、进而与氨基乙醇类化合物缩合成酰胺醇，最后环化得到式I化合物：其中，式I中的R1～R10的含义如前所述；式II中的X选自溴或碘，式II中：R1和R6分别独立选自氢、羟基、C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C1～C4的烷氧基或全氟烷氧基、芳氧基或取代的芳氧基、杂芳氧基或取代的杂芳氧基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、卤素、C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C1～C4的烷氧基或全氟烷氧基、芳氧基或取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于四甲基螺二氢茚骨架的膦‑噁唑啉配体，其特征在于，是具有如下通式I的化合物或所述化合物的对映体、消旋体或非对映异构体：

【技术特征摘要】
1.一种基于四甲基螺二氢茚骨架的膦-噁唑啉配体，其特征在于，是具有如下通式I的化合物或所述化合物的对映体、消旋体或非对映异构体：式中：R1和R6分别独立选自氢、C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C1～C4的烷氧基或全氟烷氧基、芳氧基或取代的芳氧基、杂芳氧基或取代的杂芳氧基、芳基亚甲基氧基或取代的芳基亚甲基氧基、杂芳基亚甲基氧基或取代的杂芳基亚甲基氧基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、卤素、C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C1～C4的烷氧基或全氟烷氧基、芳氧基或取代的芳氧基、杂芳氧基或取代的杂芳氧基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；R7选自氢、C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、金刚烷基、C6～C14芳基、芳基亚甲基、杂芳基亚甲基、芳基乙基、取代的芳基、C5～C14杂芳基、取代的杂芳基、羟甲基、烷基苯甲酸基亚甲基、芳基苯甲酸基亚甲基、CH(Me)OH、CH(Me)OCOPh、CMe2OSiMe3、CMe2OBn、CH2OSiMe2tBu、CH2SMe、CH2SPh、CH2CH2SMe、CMe2SMe、CMe2Ph、CMePh2、CPh3、CH(Ph)OH、CH(Ph)OMe、CH(Ph)OBn、CH(Ph)OCOMe、CH(Ph)OCOPh、烷氧基亚甲基、芳氧基亚甲基；R8和R9分别独立选自氢、C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C6～C14芳基、取代的芳基、C5～C14杂芳基、取代的杂芳基、烷氧基亚甲基、芳氧基亚甲基、CH2OCHPh2、CH2OCPh3、CH2OCH2Ph；R10选自C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C6～C14芳基、取代的芳基、C5～C14杂芳基、取代的杂芳基；R7和R8可以构成环状结构或苯并环状结构；其中所述取代的芳氧基、取代的芳基或取代的杂芳基是具有一个或多个取代基，所述取代基是独立选自卤素、羟基、N-二甲基胺基、C1～C4的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C1～C4的烷氧基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：林旭锋，孙伟晔，顾昊睿，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33