一种治疗类风湿关节炎的药物组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种治疗类风湿关节炎的药物组合物，所述药物组合物的有效治疗成分具有下列结构：

Pharmaceutical composition for treating rheumatoid arthritis and preparation method and use thereof

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology and relates to a pharmaceutical composition for treating rheumatoid arthritis. The effective therapeutic components of the pharmaceutical composition have the following structures:

【技术实现步骤摘要】
一种治疗类风湿关节炎的药物组合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药领域，具体的说，本专利技术涉及一种治疗类风湿关节炎的药物组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
类风湿关节炎(RA)是一种以侵犯外周关节为主的自身免疫性疾病，临床上多表现为手关节炎、多关节炎、对称性关节炎，病变晚期可发展为关节畸形、强直，最终肢体残废。RA发病机制复杂，治疗以缓解疼痛、控制病情为主。临床广泛使用的糖皮质激素、抗风湿药及免疫抑制剂，均有不同程度的不良反应。因此，选择疗效好而又无明显不良反应的药物是控制病情、改善RA预后的关键。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种治疗类风湿关节炎的药物组合物。本专利技术的目的还在于提供一种治疗类风湿关节炎的药物组合物的制备方法。本专利技术的目的还在于提供所述药物组合物的用途。为了实现本专利技术的目的，本专利技术提供一种治疗类风湿关节炎的药物组合物，所述药物组合物的有效治疗成分具有下列结构：优选地，药物组合物可以制成药学上可接受的盐。优选地，所述药学上可接受的盐是钠、钾、镁或铝盐。本专利技术还提供一种治疗类风湿关节炎的药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：步骤1：0℃下，向吲哚-4-乙酸的甲醇溶液，滴加氯化亚砜，加完加热回流反应5小时，冷却，减压浓缩，得到白色固体产物吲哚-4-乙酸甲酯；步骤2：0℃下，向吲哚-4-乙酸甲酯的DMF中分批加入60重量％NaH，加完继续反应30分钟，分批加入对甲苯磺酰氯，慢慢升至室温反应过夜，反应完毕，将反应液倒入碎冰中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，水洗，干燥得到褐色固体产物2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙酸甲酯；步骤3：0℃下，向2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙酸甲酯的浓硫酸中分批加入硝酸钾，加完继续反应2小时。反应完毕，将反应液倒入碎冰中，搅拌15分钟，过滤，水洗，干燥得到褐色固体产物2-(3-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙酸甲酯；步骤4：向2-(3-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙酸甲酯的乙酸溶液中加入还原铁粉，加热到80℃搅拌反应过夜，反应完毕，冷却，减压浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，余物经硅胶柱进行色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚梯度10-20％洗脱，得到棕色固体产物1,5-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-4(3H)-酮；步骤5：0℃下，向1,5-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-4(3H)-酮的四氢呋喃中分批加入四氢铝锂，加完慢慢升室温反应2小时，反应完毕，将反应液倒入碎冰与饱和硫酸钠溶液的混合物中，搅拌15分钟，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，余物经硅胶柱进行色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚梯度10-20％洗脱，得到白色固体产物1,3,4,5-四氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉。本专利技术还提供化合物在制备治疗类风湿关节炎的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：本专利技术药物能降低类风湿关节炎患者血清中TNF-α、IL-1β水平，从而抑制炎症反应，并进一步阻止骨质破坏，从而达到治疗目的。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实验例11,3,4,5-四氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉的合成路线：步骤1：吲哚-4-乙酸甲酯0℃下，向吲哚-4-乙酸(5.00g，0.029mol)的甲醇(50mL)溶液，滴加氯化亚砜(3.40g，0.029mol)，加完加热回流反应5小时。冷却，减压浓缩，得到白色固体产物(5.40g,100％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.62(s,3H),3.88(s,2H),6.55(d,1H),6.91-7.32(m,4H),8.35(br,1H)。步骤2：2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙酸甲酯0℃下，向吲哚-4-乙酸甲酯(5.40g，0.029mol)的DMF(40mL)中分批加入60％NaH(1.20g，0.030mol)，加完继续反应30分钟，分批加入对甲苯磺酰氯(5.71g，0.030mol)。慢慢升室温反应过夜。反应完毕，将反应液倒入碎冰中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，水洗，干燥得到褐色固体产物(9.5g,97％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.43(s,3H),3.62(s,3H),3.77(s,2H),6.70(d,1H),7.03-7.52(m,4H),7.57(d,1H),7.71-8.02(m,3H)。步骤3：2-(3-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙酸甲酯0℃下，向2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙酸甲酯(8.40g，0.024mol)的浓硫酸(40mL)中分批加入硝酸钾(2.47g，0.024mol)，加完继续反应2小时。反应完毕，将反应液倒入碎冰中，搅拌15分钟，过滤，水洗，干燥得到褐色固体产物(4.8g,51％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.39(s,3H),3.64(s,3H),3.79(s,2H),7.50-7.52(m,1H),7.30-7.40(m,3H),7.88(d,2H)，7.95--7.97(m,1H),8.56(s,1H)。步骤4：1,5-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-4(3H)-酮向2-(3-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙酸甲酯(4.80g,0.012mol)的乙酸(80mL)溶液中加入还原铁粉(6.90g,0.12mol),加热到80℃搅拌反应过夜。反应完毕，冷却，减压浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。余物经硅胶柱进行色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚梯度(10-20％)洗脱，得到棕色固体产物(1.20g,56％)。。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ3.45(s,2H),7.01-7.03(m,1H),7.30-7.32(m,1H),7.45-7.48(m,1H),7.6(s,1H),9.5(br,1H),10.5(br,1H)。步骤5：1,3,4,5-四氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉0℃下，向1,5-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-4(3H)-酮(1.20g，0.007mol)的四氢呋喃(20mL)中分批加入四氢铝锂(0.26g，0.007mol)，加完慢慢升室温反应2小时。反应完毕，将反应液倒入碎冰与饱和硫酸钠溶液的混合物中，搅拌15分钟，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。余物经硅胶柱进行色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚梯度(10-20％)洗脱，得到白色固体产物(0.81g,73％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ3.01-3.03(m,2H),3.35-3.38(m,2H),6.5(br,1H),7.01-7.05(m,2H),7.40-7.42(m,1H),7.8(s,1H),9.5(br,1H)。实验例2本专利技术药物对于类风湿关节炎的治疗效果动物造模制备60只大鼠，随机选取10只为正常组，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的有效治疗成分具有下列结构：

【技术特征摘要】
1.一种治疗类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的有效治疗成分具有下列结构：2.根据权利要求1所述的治疗类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，药物组合物可以制成药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的治疗类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐是钠、钾、镁或铝盐。4.一种治疗类风湿关节炎的药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：步骤1：0℃下，向吲哚-4-乙酸的甲醇溶液，滴加氯化亚砜，加完加热回流反应5小时，冷却，减压浓缩，得到白色固体产物吲哚-4-乙酸甲酯；步骤2：0℃下，向吲哚-4-乙酸甲酯的DMF中分批加入60重量％NaH，加完继续反应30分钟，分批加入对甲苯磺酰氯，慢慢升至室温反应过夜，反应完毕，将反应液倒入碎冰中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，水洗，干燥得到褐色固体产物2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙酸甲酯；步骤3：0℃下，向2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)乙酸甲酯的浓硫酸中分批加入硝酸钾，加完继续反应2小时。反应完毕，将反应液倒入碎冰中，搅拌15分钟，过滤，水洗，干燥得...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洁，
申请(专利权)人：刘洁，
类型：发明
国别省市：福建,35