一类新型吡唑并[4,3-c]吡啶-4（5）-酮布鲁顿激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及新型的吡唑并[4,3‑c]吡啶‑4(5)‑酮类布鲁顿激酶抑制剂及其应用，其具有式(I)结构。本发明专利技术的结构如式(I)所示的化合物对布鲁顿激酶活性具有很好的抑制作用，其半数抑制浓度普遍在10‑8mol.L‑1以下。同时，本发明专利技术实施例中制备的具有式(I)结构的化合物在不同的动物模型上均表现出明确的抗炎活性。

A new pyrazole [4,3-c] pyridine -4 (5) - ketone Bruton kinase inhibitor

The present invention relates to a novel pyrazolo [4,3_c] pyridine_4(5) ketone-like Bruton kinase inhibitor and its application, which has a formula (I) structure. The compound shown in formula (I) of the present invention has a good inhibitory effect on the activity of Bluyton kinase, and half of the inhibitory concentration is generally below 10_8mol.L_1. At the same time, the compounds with formula (I) structure prepared in the embodiment of the present invention have clear anti-inflammatory activities on different animal models.

【技术实现步骤摘要】
一类新型吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5)-酮布鲁顿激酶抑制剂
本专利技术涉及用于抑制布鲁顿(Bruton's)激酶(Btk)并且可以用于治疗由异常B细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病的新型吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5)-酮类布鲁顿激酶抑制剂。本文所述的新型吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5)-酮布鲁顿激酶抑制剂可以用于治疗关节炎。
技术介绍
蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T.Hunter,Ce11198750:823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性己经涉及许多人类疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等，AnnuRevMed200455:477)。因此，在B细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成有用的治疗剂。通过B细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的B细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿(Bruton's)酪氨酸酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非BCR相关的激酶。Btk的缺乏己经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity19953:283；E11meier等，J.Exp.Med.2000192:1611)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)(在Rosen等NewEng.J.Med.1995333:431和Lindvall等Immunol.Rev.2005203:200中综述)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外用B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR剌激后的减弱的钙动用。关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据己经由Btk缺陷型小鼠模型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和HolmdahlClin.Exp.Immunol.199394:459)。己经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(z.Pan等，Chem.MedChem.20072:58-61)。Btk还由除了B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等J.Biol.Chem.2005280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在剌激后减少的TNFα生成(Horwood等JExpMed197:1603,2003)。因此，TNFα介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外，己经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用Oslam和SmithImmunol.Rev.2000178:49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巳瘤和白血病将是有效的(Feldhahn等J.Exp.Med.2005201:1837)。尽管目前已公开了一系列的布鲁顿激酶抑制剂，但仍需要开发结构类型更丰富，新的可能具有更好的成药性质的化合物，经过不断努力，本专利技术设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
技术实现思路
本申请提供结构如式(I)所示的Btk抑制剂化合物，它的使用方法，如本文下面所述:本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1是氢、C1-C6烷基、硝基、氨基、卤素；R2选自氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C8杂环烷基；R3选自氢、C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；R4、R5独立选自氢、硝基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8环烷基或C4-C8杂环烷基，C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8环烷基或C4-C8杂环烷基可选地被一个或多个R6取代；X、Y、Z独立选自CH或N；R6选自氨基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8环烷基C1-C6亚烷基、C5-C8杂环烷基C1-C6亚烷基、C6-C10芳基C1-C6亚烷基、C5-C10杂芳基C1-C6亚烷基、单C1-C6烷基氨基或C1-C6烷基C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C8杂环烷基可选地被一个或多个卤素、羟基、C1-C6烷氧基取代，C6-C10芳基、C5-C10杂芳基可选地被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代。进一步的，本申请提供式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是氢、氟、氯或溴；R2选自氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C8杂环烷基；R3选自氢、C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；R4、R5独立选自氢、硝基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8环烷基或C4-C8杂环烷基，C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8环烷基或C4-C8杂环烷基可选地被一个或多个R6取代；R6选自氨基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8环烷基C1-C6亚烷基、C5-C8杂环烷基C1-C6亚烷基、C6-C10芳基C1-C6亚烷基、C5-C10杂芳基C1-C6亚烷基、单C1-C6烷基氨基或C1-C6烷基C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C8杂环烷基可选地被一个或多个卤素、羟基、C1-C6烷氧基取代，C6-C10芳基、C5-C10杂芳基可选地被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代。更进一步的，式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2优选为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C8环烷基。更进一步的，R3优选为氢、C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基。更进一步的，R5优选为氢、C1-C6烷基、硝基、氨基、卤素。更进一步的，R4优选为C1-C6烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1是氢、C1-C6烷基、硝基、氨基、卤素；R2选自氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C8杂环烷基；R3选自氢、C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；R4、R5独立选自氢、硝基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8环烷基或C4-C8杂环烷基，C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8环烷基或C4-C8杂环烷基可选地被一个或多个R6取代；X、Y、Z独立选自CH或N；R6选自氨基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8环烷基C1-C6亚烷基、C5-C8杂环烷基C1-C6亚烷基、C6-C10芳基C1-C6亚烷基、C5-C10杂芳基C1-C6亚烷基、单C1-C6烷基氨基或C1-C6烷基C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C8杂环烷基可选地被一个或多个卤素、羟基、C1-C6烷氧基取代，C6-C10芳基、C5-C10杂芳基可选地被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代。2.根据权利要求1所述的结构如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，可以是如式(Ⅱ)所示的化合物或其药学上可接受的盐R1是氢、氟、氯或溴；R2选自氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C8杂环烷基；R3选自氢、C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；R4、R5独立选自氢、硝基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8环烷基或C4-C8杂环烷基，C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8环烷基或C4-C8杂环烷基可选地被一个或多个R6取代；R6选自氨基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8环烷基C1-C6亚烷基、C5-C8杂环烷基C1-C6亚烷基、C6-C10芳基C1-C6亚烷基、C5-C10杂芳基C1-C6亚烷基、单C1-C6烷基氨基或C1-C6烷基C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C8杂环烷基可选地被一个或多个卤素、羟基、C1-C6烷氧基取代，C6-C10芳基、C5-C10杂芳基可选地被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙海燕，蔡源，石荣荣，
申请(专利权)人：南京科技职业学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32