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3-取代香豆素呋咱衍生物及其在制备抗多药耐药肿瘤药物中的用途制造技术

技术编号:19188875 阅读:32 留言:0更新日期:2018-10-17 02:55
本发明专利技术属化学制药领域,涉及3‑取代香豆素母核及其α,β‑不饱和酮取代的衍生物,通过两碳链接与呋咱氮氧化物结合的呋咱偶联物,经实验证实其具有优良抑制敏感人肿瘤细胞和耐药瘤株细胞生长抑制活性;尤其对P‑gp过表达多药耐药肿瘤细胞具有选择性显著抑制活性;对正常细胞几乎没有毒性,具有优良的安全性。初步药理显示其通过释放高浓度一氧化氮,诱导癌细胞的凋亡功能,同时具有依赖P‑gp过表达特点,抑制MDR肿瘤生长的新作用机制。本发明专利技术的化合物为深入研究获得对敏感和耐药肿瘤均具有抑制活性的候选药物奠定了基础;同时为克服P‑gp过表达导致的MDR提供了新的方向和策略。

3- substituted coumarin furozan derivatives and their use in preparing multidrug resistant tumor drugs

The invention belongs to the field of chemical pharmaceuticals, and relates to 3_substituted coumarin mother nucleus and its derivatives substituted by alpha, beta_unsaturated ketones, furazan coupling compounds bound with furazan nitrogen oxides through two carbon links, which have been proved by experiments to have excellent inhibitory activity on the growth of sensitive human tumor cells and drug-resistant tumor cells, especially on P_gp superficial. Multidrug-resistant tumor cells have selective and significant inhibitory activity, and are almost non-toxic to normal cells with excellent safety. Preliminary pharmacological studies have shown that it can induce apoptosis of cancer cells by releasing high concentration of nitric oxide, and has the characteristics of P_gp overexpression, inhibiting the growth of MDR tumor. The compounds of the present invention lay a foundation for further study of candidate drugs with inhibitory activity against both sensitive and drug-resistant tumors, and provide a new direction and strategy for overcoming MDR caused by P_gp overexpression.

【技术实现步骤摘要】
3-取代香豆素呋咱衍生物及其在制备抗多药耐药肿瘤药物中的用途
本专利技术属化学制药领域,涉及香豆素呋咱衍生物及其在制药中的用途,具体涉及3-苄基取代香豆素母核和开环衍生物与呋咱的偶联物及其在制备抑制P-gp过表达多药耐药(MDR)肿瘤生长活性药物中的用途。
技术介绍
世界卫生组织(WHO)在《全球癌症报告2014》中指出“全球面临癌症大暴发,中国发病率第一”。我国癌症中心赫捷院士和肿瘤登记中心陈万青教授等专家于2016年全球癌症领域杂志《CA:临床医师癌症杂志》(CACancerJ.Clin.)上在线报告:2015年我国有新发浸润性癌病例数429.2万,相当于平均每天新发12000例癌症,即每分钟有8人被诊断为恶性肿瘤;同时有281.4万癌症死亡病例,相当于平均每天7500人死于癌症,即每分钟有5人死于恶性肿瘤。据统计,我国肿瘤5年生存率预估为36.9%,美国2012年就已经达到70%。以上数字表明,肿瘤治疗是我国临床急需解决的健康卫生问题,攻克癌症的“登月计划”面临非常严峻的挑战。目前,临床癌症治疗方式主要包括:外科手术治疗、放射治疗(放疗)、化学药物治疗(化疗)、生物治疗(包括免疫治疗、细胞治疗和基因治疗等)、介入治疗和热疗等。几十年来,本领域已发掘100多种有效的抗肿瘤药物,但是肿瘤快速耐药问题正成为药物根治肿瘤的主要障碍。研究显示,药物耐药包括原发性耐药和获得性耐药两种,其中,超过半数多药耐药(MDR)与ABC(theATP-bindingcassette)膜转运蛋白超家族的三个蛋白:多药耐药蛋白1(multi-drugresistanceprotein1,MDR1,即P-糖蛋白(P-gp),ABCB1),MDR-相关蛋白1(MRP1,ABCC1)以及乳腺癌耐药蛋白(BCRP,ABCG2)密切相关(NatureRev.Cancer,2002,2,48-58),其中,P-gp过表达是ABC转运蛋白超家族成员中,更为常见导致肿瘤形成MDR的因素;对于结构和性质多样性的药物,P-gp可将它们泵出肿瘤细胞外,使药物浓度低于其能够杀灭肿瘤细胞的水平,从而引起多药耐药现象,导致癌症治疗的失败(NatRev.DrugDiscov.2006;5:219-34);因此,致力于找到合适的抑制剂以阻碍P-gp对药物的泵出作用,提高肿瘤细胞内药物的蓄积浓度,以克服癌细胞的多药耐药性一直是本领域重要的研究策略。20多年来,研究者已经发展了三代靶向P-gp抑制剂,然而由于体内副作用以及不理想的药效,至今未见有抑制P-gp药物成功上市(CancerRes.1982,42,4730-4733;Mol.Pharmacol.1989,36,543-546;Anti-CancerDrugs1992,3,641-646)。最近,有文献报道(Chem.Rev.2014,114,5753-5774;MolecularCancerTherapeutics,2016)如图1所示的结构的邻二氮杂菲金属复合物(1,1,10-phenanthrolinecomplexes)、三褶菊酮(2,perezone)、毛叶假鹰爪素D(3,triethyldesmosdumotin(TEDB))、8-羟基喹啉(4,8-hydroxyquinoline)以及缩氨基硫脲类(5,thiosemicarbazone)等类型,对含过表达P-gp的耐药肿瘤株,如耐长春新碱的宫颈鳞状癌细胞KB-V1和耐阿霉素的人子宫肉瘤细胞MES-SA/Dx5,具有比非耐药细胞KB和MES-SA更强的细胞增殖抑制活性;部分化合物对耐药细胞株毒性选择性高出敏感母体十几到几百倍,而P-gp的过表达对于维持这种选择性具有显著的必要性;这些结果是与传统认识中P-gp过表达MDR肿瘤株对药物不敏感现象矛盾的新发现。Richardson等对活性较好的缩氨基硫脲类骨架化合物Dp44mT,通过机理研究发现(J.Biol.Chem.2015,290(15),9588–9603):Dp44mT利用溶酶体(lysosomes)上P-gp转运功能,内吞进入溶酶体,与Cu+形成络合物,参与氧化还原反应产生活性氧(ROS),增加溶酶体膜渗透性,最终使肿瘤细胞凋亡(apopotosis);研究证实MDR肿瘤细胞株中的P-gp具有重要的反向增加Dp44mT等化合物,抑制MDR肿瘤生长的助推作用;研究认为,通过P-gp靶向溶酶体是另一把克服肿瘤MDR的“枪”(FreeRadicalBiologyandMedicine2016,96,432–445);因此,根据该逆向增敏新理念,设计合成利用MDR肿瘤细胞中过表达P-gp特点,高选择性增加对MDR肿瘤生长抑制作用的新结构化合物,为获得具有新作用机制的抗MDR肿瘤候选药物提供了一个崭新的视角。另有文献报道,香豆素是中草药中常见的天然产物母核,其衍生物具有抗菌、抗病毒、抗骨质疏松及抗肿瘤等多种生物活性。本专利技术课题组曾设计合成了一系列香豆素及其吡喃酮位置异构体的衍生物,显示良好地抑制肿瘤细胞增殖活性,促A549(肺癌细胞)凋亡活性呈明显浓度依赖关系,显示细胞分裂周期捕捉在G2/M期(Eur.J.Med.Chem.,2012,49,74-85);继而,通过构效关系研究,获得活性更好的呋咱香豆素偶联物CY-11S-1A26,具有稳定释放NO作用和良好的肿瘤细胞选择性,对受试的A549、Hela(人宫颈癌细胞)、A2780(卵巢癌细胞)细胞以及MDA-MB-231HM(三阴性乳腺癌细胞体内传代筛选出具肺高转移倾向的细胞)、SKOV3(卵巢癌细胞)5种敏感及耐顺铂的A2780和耐吉西他滨的MDA-MB-231(三阴性乳腺癌细胞)2种耐药肿瘤细胞增殖抑制均有nM水平IC50值,初步药理实验显示,化合物CY-11S-1A26能够通过抑制MEK通路、诱导凋亡和阻断血管形成等作用,从多个方面协同抑制肿瘤细胞增殖,体现出“单药多靶”的特点(J.Med.Chem.,2014,57,9343-9356)。基于现有技术的现状,本申请的专利技术人拟提供新的具有对P-gp过表达的多药耐药(DMR)肿瘤细胞增殖抑制作用的化合物,为进一步制备P-gp过表达导致的肿瘤多药耐药的抗肿瘤药物提供新的思路。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的现状,提供活性明确,尤其对P-gp过表达的MDR肿瘤耐药株具有作用的新型抗肿瘤药效化合物。涉及香豆素呋咱衍生物及其在制备抗多药耐药肿瘤药物中的用途,具体涉及3-苄基取代香豆素母核和开环衍生物与呋咱的偶联物,尤其是化合物4-(2-((3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-氧基)乙氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑2-氧化物(CY-14S-4A83,15b)及其衍生物和在制备对P-gp过表达的多药耐药(DMR)肿瘤细胞增殖抑制药物的用途。本专利技术以原有活性化合物CY-11S-1A26为基础,设计合成如图2所示的,对敏感肿瘤以及P-gp过表达的MDR肿瘤生长具有显著抑制活性的,保留或打开香豆素二环结构的呋咱氮氧化物偶联物;所述的化合物是3-位含取代的香豆素母核及其开环衍生物通过两碳链接与呋咱氮氧化物结合的呋咱衍生物。更具体的,本申请人对先导化合物CY-本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.3‑取代香豆素呋咱衍生物,其特征在于,所述衍生物为3‑取代香豆素母核及其开环用α,β‑不饱和酮替代的衍生物,通过两碳与呋咱氮氧化物拼合的产物;所述化合物具有式I和II的结构,

【技术特征摘要】
1.3-取代香豆素呋咱衍生物,其特征在于,所述衍生物为3-取代香豆素母核及其开环用α,β-不饱和酮替代的衍生物,通过两碳与呋咱氮氧化物拼合的产物;所述化合物具有式I和II的结构,其中:X为含一个碳的链接,R为取代或无取代芳基、芳杂环,R1和R2为氢原子、卤素、烷基、烷氧基、硝基、磺酰胺基。2.按权利要求1所述的3-取代香豆素呋咱衍生物,其特征在于,所述的式I和II的化合物,其中:X=CH2、CO;R1和R2为氢原子、氟原子、甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、NHSO2NHCH3;R为取代芳基、吡啶、呋喃、吡咯和噻吩和取代芳杂环。3.权利要求1或2的3-取代香豆素呋咱衍生物在制备抑制敏感和耐药人类肿瘤细胞的药物制剂中的用途。4.按权利要求3的用途,其特征在于,所述的敏感肿...

【专利技术属性】
技术研发人员:陈瑛郭亚兰
申请(专利权)人:复旦大学
类型:发明
国别省市:上海,31

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