一种阿齐沙坦的制备方法技术

技术编号:19188873 阅读:54 留言:0更新日期:2018-10-17 02:55
本发明专利技术属于药物合成领域;一种阿齐沙坦的制备方法,其特征在于包括以下步骤:一种阿齐沙坦的制备方法,其特征在于包括:1)化合物5在碱性条件下与盐酸羟胺作用,加热反应生成化合物6;2)化合物6在三乙烯二胺与羰基二咪唑作用,反应生成化合物4;3)化合物4在碱性条件下发生水解反应,得到阿齐沙坦粗品;4)阿齐沙坦粗品经过精制得到阿齐沙坦。本发明专利技术所述阿齐沙坦的制备方法具有反应时间短、产品纯度高、收率高的优点,适合于大规模工业生产。

A preparation method of Aki Chatain

The invention belongs to the field of drug synthesis; a preparation method of azisartan is characterized in the following steps: a preparation method of azisartan is characterized in that: 1) compound 5 reacts with hydroxylamine hydrochloride under alkaline conditions to form compound 6 by heating reaction; 2) compound 6 reacts with triethylenediamine and carbonyl di-amine to form compound 6; Imidazole reacts to form compounds 4; 3) Compound 4 is hydrolyzed under alkaline conditions to produce crude Azisartan; 4) Azisartan is purified from crude Azisartan. The preparation method of azisartan has the advantages of short reaction time, high purity and high yield, and is suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种阿齐沙坦的制备方法
本专利技术具体涉及一种阿齐沙坦的制备方法,属于药物合成领域。
技术介绍
阿齐沙坦,化学名为:2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。日本武田公司开发,2012年1月在日本批准上市,其可以拮抗血管紧张素II与血管紧张素II受体的结合。对血管收缩作用的强力抑制使周围血管阻力下降,产生降压作用。具体结构1如下:阿齐沙坦的合成路线众多,例如:专利US5243054以化合物2为起始原料与氯甲酸乙酯在DMP的作用下生成化合物3,化合物3在甲醇钠做碱的条件下与盐酸羟胺反应生成化合物4,化合物4经过水解得到阿齐沙坦。合成路线中使用到氯甲酸乙酯及甲醇钠,在工业化生产中会造成极大的安全隐患,因此,不利于大规模的工业化生产。专利US5243054报道了另一种合成路线,以化合物5与盐酸羟胺在甲醇钠的作用下反应生成化合物6,化合物6再与氯甲酸乙酯作用生成化合物4,化合物4经过水解的到阿齐沙坦。同样应用到毒害较大的甲醇钠及氯甲酸乙酯。专利CN103242305以化合物5与盐酸羟胺在三乙胺的作用下反应生成化合物6,化合物6再与氯甲酸乙酯作用生成化合物4,化合物4经过水解的到阿齐沙坦。合成路线与US5243054报道相同,仅是条件参数有所不同。化合物5反应过程中,副产物较多,后期需经过纯化才能得到合格的化合物6,操作繁琐,不利于工业化操作。原研专利ZL93100006.8以化合物7为原料与水合肼,氯化铁作用得到化合物8,化合物8再与原碳酸四乙酯反应得到化合物5,化合物5再与盐酸羟胺经过肟化反应得到化合物6,氯甲酸乙酯与化合物6作用环合得到化合物4,化合物4经过碱水解得到化合物1,即阿齐沙坦。上述合成路线中用到氯甲酸乙酯及水合肼,均为有毒有害试剂,造成生产过程中的安全隐患,反应过程中副产物较多,且工艺路线过长,因此不利于大规模的工业化生产。考虑到安全生产,工艺稳定的目的,专利技术人在参考原研路线基础上进行工艺优化,获得了一种满足工业化生产的阿齐沙坦生产工艺。专利技术概述鉴于上述工艺使用到毒性较大的氯甲酸乙酯,且工艺过程中容易产生多种杂质,工艺耗时且后处理繁琐,专利技术人在参考原研专利ZL93100006.8基础上基于质量源于设计的理论,经过大量实验,探索出一种更高效方便的阿齐沙坦的制备方法,该方法操作简单,产品收率高,产品质量符合相关质量标准,工艺稳定,适合工业化生产。本专利技术采用的技术方案如下:一种阿齐沙坦的制备方法,其特征在于包括以下步骤:1)20-30℃条件下,将碳酸氢钠及盐酸羟胺加入到二甲基亚砜中搅拌,升温至50-60℃条件下解盐,后加入化合物5,升温反应,反应完全后,将反应液加入至水中,搅拌,过滤干燥后得产品化合物6;2)化合物6及羰基二咪唑(CDI)加入到二氯甲烷中搅拌溶解,加入三乙烯二胺的二氯甲烷溶液,反应完成后,盐酸调至酸性,分液后有机相过滤干燥后得产品化合物4;3)化合物4在在碱的作用下水解,反应完全后,盐酸调至酸性,过滤干燥后得到阿齐沙坦粗品;4)将阿齐沙坦粗品加入到乙醇中,升温至物料溶解,降温析晶,抽滤,乙醇淋洗滤饼得到阿齐沙坦。上述所述步骤1)所述的反应温度优选60~90℃,更优选75~85℃,反应时间7-10h。上述所述步骤1)所述的反应溶剂优选DMF、DMSO,更优选DMSO。上述所述步骤1)所述的反应所用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠,优选碳酸氢钠。上述所述步骤1)所用盐酸羟胺用量为2.0~5.0摩尔当量,优选为3.0摩尔当量。上述所述步骤1)所用碳酸氢钠用量为3.0~6.0摩尔当量,优选为4.0摩尔当量。上述所述步骤2)所述的反应温度优选为25~30℃,反应时间2~3h。上述所述步骤2)所用的羰基二咪唑用量为1.2~3.5摩尔当量,优选为1.6摩尔当量。上述所述步骤2)所用的三乙烯二胺用量为1.5~4.0摩尔当量,优选为1.8摩尔当量。上述所述步骤2)所用盐酸优选1N盐酸,pH值调至3。上述所述步骤3)所述的反应温度优选为25~30℃,反应时间1~2h。上述所述步骤3)所述的反应所用碱为碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠,优选氢氧化钠。上述所述步骤3)所用盐酸优选1N盐酸,pH值调至3。上述所述步骤4)所述的反应溶剂为甲醇、乙醇,优选乙醇。上述所述步骤4)所述的反应溶剂用量为5~10倍量。上述所述步骤4)所述的反应溶解温度为65~70℃。上述所述步骤4)所述的反应析晶温度为0~10℃,优选0~5℃,搅拌析晶2~3h。本专利技术创新之处:现有技术均使用到有毒有害的甲醇钠、氯甲酸乙酯及水合肼,收率普遍偏低,总收率10~15%。针对工艺中存在的问题,本专利技术参照原研专利方法,缩短工艺路线并对工艺进行改良,具体为在阿齐沙坦合成路线中,将步骤3中的氯甲酸乙酯替换为羰基二咪唑,并且使用三乙烯二胺做碱,大大提高反应活性,避免副产物的产生,减少后处理操作缩短后处理时间。本专利技术目前已完成10公斤级工艺验证工作,满足工业大生产需求,路线总收率达到40%~50%,纯度99.9%以上,满足相关质量标准。该工艺无特殊设备要求,无特殊反应参数,操作简单,提高终产品收率的同时,产品质量均符合相关质量标准,适宜工业化生产。附图说明图1为阿齐沙坦的粉末衍射图谱;图2为阿齐沙坦的氢谱图谱;图3为阿齐沙坦的碳谱图谱;具体实施方式下面结合试验例及具体实施方式对本专利技术作进一步的详细描述。但不应将此理解为专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本
技术实现思路
所实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1:将19.76kg(235.0mol)碳酸氢钠及12.24kg(176.3mol)盐酸羟胺加入到110.kgDMSO中搅拌并升温至50~60℃,搅拌1h,向上述反应液中加入25.04kg(58.8mol)化合物5,升温至75~85℃保温搅拌反应7~10小时。反应结束后将反应液加入到200.16kg纯化水,20~30℃条件下搅拌1h,离心,滤饼用12.24kg纯化水淋洗,干燥,得22.23kg化合物6,收率82.5%,。将22.10kg(48.2mol)化合物6及12.50kg(77.1mol)羰基二咪唑加入到146.41kg二氯甲烷中,搅拌溶解,控温25~30℃,加入9.73kg(100.9mol)三乙烯二胺与87.85kg二氯甲烷的混合液,25~30℃条件下反应2~3h,反应完全后,用196.52kg1N盐酸调节pH=3,分液后弃去水相,有机相过滤用10.04kg二氯甲烷淋洗滤饼,干燥后得19.60kg化合物4,收率87.7%。将19.50kg(40.2mol)化合物4加入至78.14kg甲醇中,加入9.76kg20%氢氧化钠水溶液,加毕,反应液澄清后搅拌1小时。用18.64kg1N盐酸调节pH至3,有大量白色固体析出,离心,用7.86kg甲醇淋洗滤饼,干燥,得产品15.55kg,收率84.6%。将15.40kg(33.7mol)阿齐沙坦粗品加入到61.68kg无水乙醇中,升温至65~70℃溶解搅拌1小时,控温50~55℃搅拌析晶1小时,降温至0~10℃搅拌析晶2~3小时,离心,6.25kg无水乙醇淋洗滤饼,干燥得白色结晶状粉末阿齐沙坦12.69kg,收率82.4本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种阿齐沙坦的制备方法,其特征在于包括:1)化合物5在碱性条件下与盐酸羟胺作用,加热反应生成化合物6;2)化合物6在三乙烯二胺与羰基二咪唑作用,反应生成化合物4;3)化合物4在碱性条件下发生水解反应,得到阿齐沙坦粗品;4)阿齐沙坦粗品经过精制得到阿齐沙坦

【技术特征摘要】
1.一种阿齐沙坦的制备方法,其特征在于包括:1)化合物5在碱性条件下与盐酸羟胺作用,加热反应生成化合物6;2)化合物6在三乙烯二胺与羰基二咪唑作用,反应生成化合物4;3)化合物4在碱性条件下发生水解反应,得到阿齐沙坦粗品;4)阿齐沙坦粗品经过精制得到阿齐沙坦2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:上述所述步骤1)所述的反应温度为60~90℃;所述反应溶剂为DMF、DMSO;所述反应所用碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠;所述所用盐酸羟胺用量为2.0~5.0摩尔当量;所述所用碱用量为3.0~6.0摩尔当量。3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:上述所述步骤2)所述的反应温度为25~30℃;所用...

【专利技术属性】
技术研发人员:郑士彬赵寅宝王辉胡卫东
申请(专利权)人:北京新领先医药科技发展有限公司
类型:发明
国别省市:北京,11

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