一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用制造技术

一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用，属于新药合成技术领域。本发明专利技术根据黄酮类化合物的结构特点，对3‑羟基黄酮进行结构改造，用噻吩环替代B环位置上的苯环，进一步将磺酰基引入到3位使之成酯，合成新型(噻吩‑2‑基)‑4H‑色烯‑3‑基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物。使用MTT法对合成的(噻吩‑2‑基)‑4H‑色烯‑3‑基磺酸酯进行了三种人源癌细胞体外抗肿瘤活性的筛选与评价，结果表晨上述化合物可以用于制备抑制肿瘤细胞生长和诱导肿瘤细胞凋亡的药物。所述的肿瘤细胞为人源宫颈癌细胞HeLa、人源肝癌细胞HepG2和人源肺癌细胞A549。

A substituted chromatic enol ester compound and its application in preparing anticancer drugs

A substituted tryptoenol ester compound and its application in the preparation of anticancer drugs belong to the technical field of new drug synthesis. According to the structural characteristics of flavonoids, the structure of 3_hydroxy flavonoids is reformed, and the benzene ring at the position of B ring is replaced by thiophene ring. The sulfonyl group is further introduced into the 3 position to esterify the flavonoids to synthesize a new type of (thiophene_2_yl) 3_sulfonate substituted tryptoenol esters. MTT assay was used to screen and evaluate the antitumor activity of the synthesized (thiophene 2 group) The tumor cells are human cervical cancer cell HeLa, human hepatoma cell HepG2 and human lung cancer cell A549.

【技术实现步骤摘要】
一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用
本专利技术属于新药合成
，具体涉及一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用，特别地，所述的肿瘤细胞为人源宫颈癌细胞HeLa、人源肝癌细胞HepG2和人源肺癌细胞A549。
技术介绍
黄酮类化合物广泛存在于自然界中，具有多种生理活性，例如抗肿瘤、抗氧化、抗病毒(抗HIV)、抗细菌、降血压等作用。黄酮类化合物不仅能直接抑制癌细胞的生长，还可以通过增强机体免疫力产生抗癌作用，因此在临床上有广泛的应用。合成并筛选出高效低毒的黄酮类衍生物已成为药物研发工作的重要方向之一。黄酮类化合物是一类存在于自然界的具有2-苯基色原酮结构的化合物。它们分子中有一个酮式羰基，第一位上的氧原子具碱性，能与强酸成盐，其羟基衍生物多具黄色，故又称黄碱素或黄酮。黄酮类化合物在植物体中通常与糖结合成苷类，小部分以游离态(苷元)的形式存在。绝大多数植物体内都含有黄酮类化合物，它在植物的生长、发育、开花、结果以及抗菌防病等方面起着重要的作用。因为黄酮类化合物的溶解性差，生物利用度较低，为开发其在治疗疾病等方面的应用价值，人们大量以黄酮类化合物为母核进行改造、研究构效关系，并合成了多种具有良好的生理活性的黄酮类化合物。Chen合成了一类具有抗前列腺癌细胞活性的新型黄酮醇类化合物(Bioorg.Med.Chem.Lett.26(2016)4241–4245)；文献报道(Chem.Eur.J.2017,23,10423–10429)，黄酮类化合物通过抑制酶活性和清除反应性物质从而达到抗炎的目的；Hussein等先后预测和发现了黄酮类化合物具有防癌抗癌作用(Med.Chem.2000,43(15),2915)。黄酮类化合物主要通过三种途径来达到防癌、抗癌的作用，即抗自由基的作用、直接抑制癌细胞生长和抗致癌因子的作用等(CancerChemother.Pharmacol.2006，57(1)，1)；Dauzonne研究组设计合成了一系列3-氨基(或硝基)取代黄酮及其衍生物，并研究了其抗细胞增殖活性或抑制氨基肽酶(APN/CD13)活性等。研究结果表明，4'-甲氧基的存在对癌细胞生长的抑制活性十分重要，并且8-乙酸取代黄酮类衍生物能显著增强其活性(J.Med.Chem.2003，46，3900.)黄酮类化合物的抗菌和抗病毒作用已得到医学界的认可，其抗肿瘤作用主要是通过诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、促进抑癌基因表达等途径来实现。尽管黄酮类化合物发挥抗肿瘤活性时，均有A环与受体的负电荷中心结合、C环与受体的正电荷中心结合、其它部分通过氢键与受体发生作用的共性，但因其苯环上取代基的不同而具有不同的抗肿瘤活性。如以不同糖基取代时，其抗肿瘤、抗氧化作用效果的差别就会很大。Silvia等采用CoMFA分析模式设计合成9个黄酮类衍生物，并对其生物活性进行测试，期望研发出一批新颖的非甾体类芳香化酶抑制剂。结果表明，所得化合物对细胞色素P450的抑制作用略优于市售药物fadrozole。(J.Med.Chem.2001，44(5)，672.)。
技术实现思路
本专利技术根据黄酮类化合物的结构特点，对3-羟基黄酮进行结构改造，用噻吩环替代B环位置上的苯环，进一步将磺酰基引入到3位使之成酯，合成新型(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯，最后，使用MTT法对合成的(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯进行了三种人源癌细胞体外抗肿瘤活性的筛选与评价。本专利技术目的是提供一类具有广谱抗肿瘤活性的取代色烯醇酯类化合物——(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯，其是针对色烯醇的3-OH位置进行改造，通过化学方法合成得到的。本专利技术具体方案是通过如下反应方程式进行的：其中R1为H、CH3、Br中的一种，R2为CH3、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-硝基苯基或F中的一种。本专利技术所述的(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯，其结构式如下所示反应试剂与条件：(a)质量分数为20％的KOH甲醇溶液，甲醇，回流；(b)质量分数为20％的NaOH溶液，甲醇，H2O2，室温；(c)三乙胺，四氢呋喃，三氯甲烷，回流。经过药理学实验筛选，上述化合物可以用于制备抑制肿瘤细胞生长和诱导肿瘤细胞凋亡的药物。所述的肿瘤细胞为人源宫颈癌细胞HeLa、人源肝癌细胞HepG2和人源肺癌细胞A549。本专利技术的化合物可以用于制备药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的上述通式的化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可以接受的载体，或者含有一种或多种药学上可以接受的、与该化合物一同对治疗有作用的药物。本专利技术的化合物和药物组合物可用于制备治疗抗肿瘤药物。上述载体是指药学领域常规的药物载体，包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体等；本专利技术的化合物和药物组合物可以通过口服或直肠、静脉、肌肉注射或胃肠外给药等方式施用于这种治疗的患者。本专利技术的化合物和药物组合物可以按照药学领域的常规生产方法制备各种剂型如片剂、颗粒剂、冲剂、胶囊、栓剂、喷雾剂、缓释剂和注射剂。本专利技术的药物组合物中，按重量比，优选含有0.1％～99.5％的本专利技术的化合物，进一步优选含有10％～90％的本专利技术的化合物，更优选含有20％～80％的本专利技术的化合物，最好含有70％的本专利技术的化合物。本专利技术的施药量可根据用药途径、患者年龄、体重、疾病类型和严重程度等变化,日剂量为0.01～10mg/kg。附图说明图1(a)：实施例1中(E)-1-(2-羟基苯基)-3-(噻-2-基)-丙烯酮(3)的核磁图。图1(b)：实施例2中3-羟基-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(4)的核磁图。图1(c)：实施例3中(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基甲磺酸酯(6a)的核磁图。图1(d)：实施例4中4-氧代-2-(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基苯磺酸酯(6b)的核磁图。图1(e)：实施例5中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(6c)的核磁图。图1(f)：实施例6中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基3-甲基苯磺酸酯(6d)的核磁图。图1(g)：实施例7中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基2-甲基苯磺酸酯(6e)的核磁图。图1(h)：实施例8中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基-2-氟苯磺酸酯(6f)的核磁图。图1(i)：实施例9中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基-3-氟苯磺酸酯(6g)的核磁图。图1(j)：实施例10中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基-4-氟苯磺酸酯(6h)的核磁图。图1(k)：实施例11中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-硝基苯磺酸酯(6i)的核磁图。图1(l)：实施例12中(4-甲基-噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-硝基苯磺酸酯(6j)的核磁图。图1(m)：实施例13中(4-甲基-噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3-基甲磺酸酯(6k)的核磁图。图1(n)：实施例14中(4-溴噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3-基对甲基苯磺酸酯(6l)的核磁图。图1(o)：实施例15中(4-溴噻吩)-2-基-4H-苯并本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(噻吩‑2‑基)‑4H‑色烯‑3‑基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物，其结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物，其结构式如下所示：R1为H、CH3或Br中的一种，R2为CH3、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-硝基苯基或F中的一种。2.权利要求1所述的一种(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物在制备抗癌药物中应用。3.如权利要求2所述的一种(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物在制备抗癌药物中应用，其特征在于：所述的肿瘤为人源宫颈癌HeLa、人源肝癌HepG2和人源肺癌A549。4.如权利要求2所述的一种(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物在制备抗癌药物中应用，其特征在于：用于制备药物组合物。5.如权利要求4所述的一种(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物在制备抗癌药物中应用，其特征在于：该药物组合物含有...

【专利技术属性】
技术研发人员：金英花，宋志光，李杨，吕振，
申请(专利权)人：吉林大学，
类型：发明
国别省市：吉林,22