一类含有香豆素结构的异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一类结构新颖的含有香豆素结构的异羟肟酸类HDACi，包括其药学上可接受的盐、代谢物、异构体以及前药等；同时也公布了该化合物的制备方法；立足于香豆素关键结构模块，在此基础上引入异羟肟酸结构骨架，设计和合成了一类新型的含有香豆素结构的异羟肟酸类小分子有机化合物，该化合物结合了香豆素和异羟肟酸的优势，获得的化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂可应用在预防和治疗癌症或炎症放入药物中；还可用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗的药物中。

A class of hydroxamic acid compounds containing coumarin structure, their uses and preparation methods

The present invention provides a class of novel isohydroxamic acid HDACi containing coumarin structure, including pharmaceutically acceptable salts, metabolites, isomers, prodrugs, etc. The preparation method of the compound is also disclosed. Based on the key structure module of coumarin, the isohydroxamic acid structure skeleton is introduced. A new class of small hydroxamic acids containing coumarin structure has been synthesized and synthesized. These compounds combine the advantages of coumarin and isohydroxamic acid. The obtained compounds can be used as histone deacetylase inhibitors in the prevention and treatment of cancer or inflammation. They can also be used to induce acquirement. Drug resistance leading to chemotherapy failure after antitumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
一类含有香豆素结构的异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法
本专利技术涉及组蛋白去乙酰化酶抑制剂领域，尤其涉及一类含有香豆素结构的异羟肟酸类小分子有机化合物的合成方法及其用途。
技术介绍
表观遗传调控失衡在肿瘤发生发展过程中发挥着重要的作用，表观遗传是指DNA序列未发生改变的情况下基因表达的可遗传变化，主要包括DNA甲基化及组蛋白的修饰，其中研究比较深入的是肿瘤中高表达的组蛋白去乙酰化酶（HDAC），HDAC和组蛋白乙酰基转移酶（HAT）协同作用调控组蛋白赖氨酸残基的乙酰化水平。在HAT的作用下乙酰基被转移到组蛋白上从而导致染色体结构松散利于转录因子结合到DNA上最终促进转录翻译的进行，而HDAC的作用则是去除组蛋白上的乙酰基，抑制转录翻译。正常组织中，HAT和HDAC协同作用调控正常生理功能的进行，而在肿瘤组织中，HDAC高表达导致某些抑癌基因的转录抑制引起肿瘤的发生发展。HDAC作为治疗靶点在肿瘤中进行了广泛深入的研究，现在已有五种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）被批准上市应用于多种癌症的治疗，另有二十多种化合物处于不同的临床研究阶段。说明此类抑制剂有很好的市场应用前景。但是目前已上市的HDACi都是用于血液系统癌症的治疗，对于实体瘤的治疗效果不是很理想，因此开发新型用于实体瘤治疗的HDACi是现在比较热门的方向。结构上HDACi通常包含三部分：CAP区：与酶表面基团结合；Linker区：延伸在酶狭长的通道中；ZBG区：与酶催化中心结合，起到抑制酶活性的作用。对于CAP区的改造的系列衍生物不仅可以提高化合物的活性还可以提高选择性。香豆素类化合物是一类重要的有机杂环药用活性天然产物，其广泛分布于植物界中，在微生物及动物的代谢产物中也有存在。香豆素具有广泛的药理活性，比如抗炎、抗氧化、抗艾滋病及抗肿瘤等。同时香豆素的分子量小，生物利用度高，合成简单，近年来在抗肿瘤领域，香豆素类化合物展现出了引人注目的应用前景。
技术实现思路
针对现阶段组蛋白去乙酰化酶抑制剂在治疗实体瘤上存在的问题，再结合香豆素类化合物和异羟肟酸类化合物都具有有效的抗肿瘤作用，本专利技术将香豆素结构作为与CAP区和异羟肟酸结构结合合成新型的HDACi。一类含有香豆素结构的异羟肟酸类小分子有机化合物，包括化合物I及其衍生物，化合物I的结构如下：其中：R=H或OCH3；n=2-6；X=NH或O。优选的，所述的该类化合物的衍生物，包括化合物I与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸为氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、柠檬酸、乳酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、马来酸、丙酮酸。优选的，所述的该类化合物的衍生物，包括其水合物或药学上可接受的盐：N-羟基-3-((苯并吡喃-2-酮-4-)氨基)丙酰胺；N-羟基-6-((苯并吡喃-2-酮-4-)氨基)己酰胺；N-羟基-6-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氨基)己酰胺；N-羟基-7-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氨基)庚酰胺；N-羟基-8-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氨基)辛酰胺；N-羟基-5-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氧)戊酰胺；N-羟基-6-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氧)己酰胺；N-羟基-7-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氧)庚酰胺；N-羟基-8-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氧)辛酰胺；N-羟基-9-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氧)任酰胺；N-羟基-8-((苯并吡喃-2-酮-4-)氧)辛酰胺。上述化合物I及其衍生物的应用，作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂应用在预防和治疗组蛋白乙酰化调控失衡导致的疾病的药物，其中，所述疾病包括癌症或炎症；还可用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗的药物中。一种含有香豆素结构的异羟肟酸类小分子有机化合物的制备方法，R=H，X=NH，包括以下步骤：由化合物1和碳酸二乙酯扣环生成化合物2，化合物2在溶剂A中氯化得化合物3，化合物3与不同链长的氨基酸酯反应生成化合物4在溶剂B中与盐酸羟胺反应生成目标化合物5，反应完毕后一般用冰水淬灭，萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终产物。一种含有香豆素结构的异羟肟酸类小分子有机化合物的制备方法，R=OCH3，X=O，包括以下步骤：由化合物6和碳酸二乙酯关环生成化合物7，化合物7在溶剂A中反应得化合物8，化合物8在溶剂B中与盐酸羟胺反应生成目标化合物9，反应完毕后一般用冰水淬灭，萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终产物。优选地，上述制备方法，所述溶剂A为二甲基甲酰胺、二氧六环、甲苯、苯或四氢呋喃；所述溶剂B为二氯甲烷、甲醇、乙醇、二甲基亚砜或甲苯；所述萃取的萃取液为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚。一种上述化合物的应用，用于抑制肿瘤细胞增殖、生长、浸润和迁移的药物组合物，所述的药物组合物含有上述的小分子有机化合物、水合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。上述应用中所述药物组合物，可被配制成乳膏、气雾剂、可注射流体、凝胶剂、丸剂、糖浆剂、胶囊剂、透皮贴剂或赋形剂。所述的化合物是包括但不限于用放射性、荧光基团或者生物素（Biotin）标记。附图说明图1所示为本专利技术化合物对不同癌细胞增殖抑制率的结果图；图2所示为本专利技术化合物提高肺癌细胞组蛋白H3乙酰化水平结果图。本专利技术的有益效果1.本专利技术提供了一类结构新颖的含有香豆素结构的异羟肟酸类HDACi，包括其药学上可接受的盐、代谢物、异构体以及前药等，对于HDAC1有很好的抑制活性，其中化合物JD03，JD08和JD09的抑制活性优于SAHA，特别是JD09的抑制活性相比SAHA提高了约30倍。2、本专利技术化合物JD05对于宫颈癌Hela细胞的抑制活性与SAHA相当，对于肺癌A549细胞，化合物JD05和JD09的抑制活性明显优于SAHA。3、用化合物JD05和JD09在0.2μM,0.5μM和1μM浓度下能够很显著提高组蛋白H3的乙酰化，且呈剂量依赖性，比阳性对照SAHA具有更加显著的提升效果。4、本专利技术立足于香豆素关键结构模块，在此基础上引入异羟肟酸结构骨架，设计和合成了一类新型的含有香豆素结构的异羟肟酸类小分子有机化合物，该化合物结合了香豆素和异羟肟酸的优势，获得的化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂可应用在预防和治疗癌症或炎症放入药物中；还可用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗的药物中。具体实施方式结合以下具体实施例和附图，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的保护内容不局限于以下实施例。在不背离专利技术构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化都被包括在本专利技术中，并且以所附的权利要求书为保护范围。1H-NMR用BrukerAVANCEⅢHD600兆核磁共振波谱仪测定；MS用Agilent6440TripleQuadLC/MS型仪测定，除注明外均为ESI方式;所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-30目)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和G本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类含有香豆素结构的异羟肟酸类小分子有机化合物，其特征在于，包括化合物I及其衍生物，所述化合物I的结构如下：

【技术特征摘要】
1.一类含有香豆素结构的异羟肟酸类小分子有机化合物，其特征在于，包括化合物I及其衍生物，所述化合物I的结构如下：其中：R=H或OCH3；n=2-6；X=NH或O。2.根据权利要求1所述的化合物其特征在于，所述的衍生物，包括化合物I与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸为氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、柠檬酸、乳酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、马来酸、丙酮酸。3.根据权利要求1所述的化合物其特征在于，所述的衍生物，包括化合物I的水合物或药学上可接受的盐：N-羟基-3-((苯并吡喃-2-酮-4-)氨基)丙酰胺；N-羟基-6-((苯并吡喃-2-酮-4-)氨基)己酰胺；N-羟基-6-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氨基)己酰胺；N-羟基-7-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氨基)庚酰胺；N-羟基-8-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氨基)辛酰胺；N-羟基-5-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氧)戊酰胺；N-羟基-6-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氧)己酰胺；N-羟基-7-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氧)庚酰胺；N-羟基-8-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氧)辛酰胺；N-羟基-9-((苯并吡喃-2-酮-7-甲氧基-4-)氧)任酰胺；N-羟基-8...

【专利技术属性】
技术研发人员：张华，杨飞飞，单佩佩，赵娜，江成世，宋佳丽，葛迪，韩丽娜，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：山东,37