核糖核苷酸还原酶抑制剂制造技术

本申请涉及核糖核苷酸还原酶抑制剂化合物。具体而言，本申请提供了通过与RRM2结合并且干扰RRM1/RRM2全酶活性来抑制核糖核苷酸还原酶(RR)的新型化合物以及合成这些新型化合物的方法。所述化合物可以用于抑制RR活性以及治疗与RRM2表达有关的各种病状，例如像某些癌症类型、线粒体疾病或变性疾病。

Ribonucleotide reductase inhibitor

This application relates to compounds of ribonucleotide reductase inhibitors. Specifically, the present application provides novel compounds that inhibit ribonucleotide reductase (RR) by binding to RRM2 and interfering with the activity of RRM1 / RRM2 holoenzymes and methods for synthesizing these new compounds. The compounds can be used to inhibit RR activity and to treat various symptoms related to RRM2 expression, such as certain cancer types, mitochondrial diseases, or degenerative diseases.

【技术实现步骤摘要】
核糖核苷酸还原酶抑制剂本申请是2013年2月1日提交的专利技术名称为“核糖核苷酸还原酶抑制剂和使用方法”的中国专利申请201380010582.5的分案申请。相关申请本申请要求2012年2月1日提交的美国申请No.13/364,263的权益，该美国申请的公开内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。政府利益本专利技术是在政府支持下在由美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的拨款号CA127541下进行的。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
核糖核苷酸二磷酸还原酶(RR)是脱氧核糖核苷酸合成通路中的一种普遍存在于人类、细菌、酵母以及其它生物体中的受高度调节的酶(Jordan1998)。RR负责使核糖核苷酸二磷酸重新转化成2'-脱氧核糖核苷酸二磷酸，这一过程对于DNA合成和修复来说是必不可少的(Thelander1986；Jordan1998；Liu2006)。RR直接牵涉到肿瘤生长、转移以及药物抗性(Yen1994；Zhou1995；Nocentini1996；Fan1998；Zhou1998)。转移性癌细胞的增殖需要过量的dNTP进行DNA合成。因此，RR活性的增强是必需的，这是因为它帮助提供供原发和转移性癌细胞中的DNA复制使用的额外dNTP。由于这种在DNA合成中的关键作用，因此RR代表了癌症疗法的一个重要的靶标。然而，在用于癌症治疗的RR抑制剂的研发方面几乎没有进展。当前处于临床使用中的三种RR抑制剂(羟基脲、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(3-AP)以及GTI2040)各自具有显著的缺点。因此，在本领域中需要用于靶向和治疗基于RR的癌症的更有效的组合物和方法。
技术实现思路
在某些实施方案中，提供了一组新型化合物，包括COH4、COH20和COH29以及其各种化学衍生物。还提供了包含这些化合物的组合物和药物制剂。在某些实施方案中，提供了用于抑制细胞中的RR活性的方法，所述方法是通过使所述细胞与本文所提供的一种或多种化合物接触来实现的，所述化合物包括COH4、COH20和/或COH29。在某些实施方案中，提供了用于抑制表达RRM2的细胞生长或增殖的方法，所述方法是通过使所述细胞与治疗有效量的本文所提供的一种或多种化合物接触来实现的，所述化合物包括COH4、COH20和/或COH29。在某些实施方案中，提供了用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法是通过施用治疗有效量的本文所提供的一种或多种化合物来实现的，所述化合物包括COH4、COH20和/或COH29。在某些实施方案中，所述癌症可以特征在于RRM2过表达，并且在某些实施方案中，所述癌症可以对使用羟基脲进行的治疗具有抗性。在某些实施方案中，提供了用于抑制表达RRM2的干细胞增殖的方法，所述方法是通过使所述干细胞与治疗有效量的本文所提供的一种或多种化合物接触来实现的，所述化合物包括COH4、COH20和/或COH29。在某些实施方案中，提供了一种具有下式的化合物：在结构VIA中，R是取代或未取代的芳基。R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7独立地是氢、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R8、R9、R10以及R11独立地是羟基保护基。R8和R9任选地连接在一起形成取代或未取代的杂环烷基。R10和R11任选地连接在一起形成取代或未取代的杂环烷基。在某些实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包括具有结构VIA或其实施方案的化合物以及有机溶剂(例如非极性溶剂或极性非质子溶剂)。在某些实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包括具有结构VIA或其实施方案的化合物以及羟基脱保护剂。在某些实施方案中，提供了一种用于合成具有以下结构的化合物的方法：所述方法包括使羟基脱保护剂与具有下式的化合物接触：从而去除R8、R9、R10以及R11保护基。在结构VIA中，R是取代或未取代的芳基。R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7独立地是氢、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R8、R9、R10以及R11独立地是羟基保护基。R8和R9任选地连接在一起形成取代或未取代的杂环烷基。R10和R11任选地连接在一起形成取代或未取代的杂环烷基。在某些实施方案中，提供了用于合成和/或纯化本文公开的各种化合物的方法，所述化合物包括COH4、COH20和/或COH29。在某些实施方案中，提供了用于合成和/或纯化COH29或各种COH29合成中间体的方法。在这些实施方案中的某些实施方案中，本文提供的合成方法利用藜芦醚作为起始物质，并且在这些实施方案中的某些实施方案中，COH29合成是经由1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙酮、4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-苯基噻唑-2-胺以及N-(4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-苯基噻唑-2-基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺中间体来完成的。在这些实施方案中的某些实施方案中，COH29的合成经由以下合成途径进行：附图说明图1：经由siRNA抑制被植入有人类HepG2肝癌细胞的小鼠的RRM2使肿瘤生长减少。图2：与正常组织相比RRM2在癌症组织和癌细胞系中过表达。图3：RRM2转染子增强人类癌细胞系的侵袭潜能。图4：RRM2上的V形配体结合口袋的预测。铁簇以红色示出。图5：NCI-3类似物的合成策略图6：HU、3-AP、NCI-3、COH4以及COH20在体外对RR活性的抑制作用。图7：COH20对细胞内RR活性的抑制作用。图8：COH20在KB细胞中对dNTP池的抑制作用。图9：3-AP、HU、COH4以及COH20在体外在人类前列腺LNCaP癌细胞中的细胞毒性。图10：3-AP、HU、COH4以及COH20在体外在人类KB癌细胞中的细胞毒性。图11：3-AP、HU、COH4以及COH20在体外在正常人类成纤维细胞(NHDF)中的细胞毒性。图12：3-AP、HU、COH4以及COH20在体外在人类KBHUR癌细胞中的细胞毒性。图13：3-AP、HU、COH4以及COH20在体外在人类KBMDR(多药抗性)细胞中的细胞毒性。图14：COH20对人类KB和KBMDR细胞增殖的抑制作用。图15：上图：在使用3-AP或COH20处理后对KB细胞进行流式细胞测量术。下图：在使用3-AP或COH20处理后对KB细胞进行膜联蛋白染色。图16：COH20在大鼠体内的单次剂量药物代谢动力学。图17：在正常小鼠体内进行的COH20最高耐受剂量确定。图18：对RRM2与COH20和3-AP的结合进行的Biacore分析。图19：COH20对RRM1与RRM2的结合的干扰作用。图20：单次剂量施用COH29对癌细胞生长的抑制作用。图21：多次剂量施用COH29对癌细胞生长的抑制作用。图22：多次剂量施用COH29对癌细胞生长的抑制作用。结果根据细胞系组织来源进行分组。图23：多次剂量施用COH29对癌细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有下式的化合物：

【技术特征摘要】
2012.02.01 US 13/364,2631.一种具有下式的化合物：其中，R是取代或未取代的芳基，R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7独立地是氢、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的烷基；以及R8、R9、R10以及R11独立地是羟基保护基，其中R8和R9任选地连接在一起形成取代或未取代的杂环烷基，并且R10和R11任选地连接在一起形成取代或未取代的杂环烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中R是未取代的芳基，以及R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7独立地是氢、未取代的芳基或未取代的烷基。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R8、R9、R10以及R11各自是甲基。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，所述化合物具有下式：5.一种组合物，所述组合物包含如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐和甲苯、二甲基甲酰胺或二氯甲烷。6.一种组合物，所述组合物包含如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐和羟基脱保护剂。7.如权利要求6所述的组合物，其中所述羟基脱保护剂是三溴化硼、四丁基氟化铵、氢气/Pd/C、Zn/酸或氨。8.一种合成具有下式的化合物的方法：所述方法包括使羟基脱保护剂与具有下式的化合物接触：其中，R是取代或未取代的芳基，R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7独立地是氢、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基；以及R8、R9、R10以及R11独立地是取代或未取代的C1-C10烷基。9.如权利要求8所述的方法，其中R8、R9、R10以及R11独立地是甲基。10.如权利要求8或9所述的方法，其中所述羟基脱保护剂是三溴化硼、四丁基氟化铵、氢气/Pd/C、Zn/酸或氨。11.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R是取代或未取代的芳基，R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7独立地是氢、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、R17取代的或未取代的烷基、R17取代的或未取代的杂烷基、R17取代的或未取代的环烷基、R17取代的或未取代的杂环烷基、R17取代的或未取代的芳基、或R17取代的或未取代的杂芳基；R17是-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、R20取代的或未取代的烷基、R20取代的或未取代的杂烷基、R20取代的或未取代的环烷基、R20取代的或未取代的杂环烷基、R20取代的或未取代的芳基、或R20取代的或未取代的杂芳基；R20是-OH、-NH2、-SH、-CN、-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·霍内，C·林肯，
申请(专利权)人：希望之城，
类型：发明
国别省市：美国,US