硫代嘧啶杂环类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术涉及硫代嘧啶杂环类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途，该抗肿瘤化合物具体为式(I)所示的结构。本发明专利技术还涉及所述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或含其的药物组合物通过抑制野生型EGFR、突变型EGFR‑T790M表皮因子受体蛋白酪氨酸激酶进而治疗肿瘤疾病，特别是用于治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、EGFR‑T790M突变型非小细胞肺癌的用途。

Thiazolidine heterocyclic antitumor compounds and preparation methods and uses thereof

The present invention relates to thiouracil heterocyclic anticancer compounds and their preparation methods and uses. The anticancer compounds are specifically the structures shown in formula (I). The present invention also relates to compounds shown in formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them, for the treatment of tumor diseases by inhibiting wild-type EGFR, mutant EGFR_T790M epidermal factor receptor protein tyrosine kinase, in particular for small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, and EGFR_T790M processes. The use of variant non-small cell lung cancer.

【技术实现步骤摘要】
硫代嘧啶杂环类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
本专利技术涉及抗肿瘤化合物及其制备方法与用途，具体而言，该抗肿瘤化合物为硫代嘧啶杂环类化合物，属于医药

技术介绍
恶性肿瘤的靶向治疗大大延长了肿瘤患者生存期，显著提高了病人的生活质量。“分子靶向”治疗的核心是瞄准精准的分子“靶点”，随后予以应用能够与这些靶点特异性结合的小分子药物。蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTKs)是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物上，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，从而传递信号，在细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化中具有重要作用。PTKs是目前抗肿瘤靶向药物研发中最为理想的“靶点”，超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶。表皮生长因子受体酪氨酸激酶(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinase，EGFR)是最早发现的蛋白酪氨酸激酶之一，EGFR的胞内区有ATP结合位点，EGFR抑制剂可以竞争性与ATP结合位点相结合，从而抑制EGFR的磷酸化过程，阻断下游信号的传导，进而抑制肿瘤细胞的生长、分化和转移(Yun,etal.CancerCell2007,11,217-227)。EGFR作为抗肿瘤靶点的生化过程已被阐明，其晶体结构和活性部位也已比较清楚，以此为靶点的药物吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼等已经应用于临床。然而这些药物不可避免地存在着抗耐药性差的问题。研究表明：EGFR激酶蛋白790位点的苏氨酸到甲硫氨酸的突变(EGFR-T790M)是此类药物产生耐药性的主要诱因。临床案例数据显示，大约有60％的患者获得性耐药都源于T790M位点的突变所致。因此开发抗耐药性更强、毒性更小、活性更强的新型EGFR抑制剂具有非常重要现实价值。奥斯替尼是口服不可逆的，T790M突变选择性EGFR抑制剂，在LoVo细胞中对外显子19位缺失的EGFRL858R/T790M和EGFRWT的IC50分别为11.44和493.8nM，于2015年12月被美国FDA批准上市(WO2013014448)用于治疗EGFR-T790M耐药型肺癌患者。罗司替尼是另一种不可逆的，突变选择性EGFR-T790M抑制剂，在无细胞试验中作用于EGFR-T790M和EGFRWT的IC50分别为21.5nM和303.3nM，目前处于临床III期研究(WO2012061299)。其它如HM61713，EGF816，PF-06747775，艾维替尼，ASP8273也是进入临床研究的EGFR-T790M抑制剂(Maetal.,J.Med.Chem.,2016,59,6580–6594)，涉及的专利如：US20120157426、US8563568B2、CN102740847、CN102083800。上述药物的发现在一定程度上满足了EGFR-T790M耐药患者的用药需求，但上述药物均属嘧啶衍生物，药效及药理机制类似，且存在一定的毒副作用，应用范围有限。鉴于治疗癌症，特别是耐药型癌症的迫切需要，本领域有必要开发新型分子骨架、作用机制、且效果更佳良好的抗肿瘤药物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供新型抗肿瘤化合物或其药学上可接受的盐，该抗肿瘤化合物具体为硫代嘧啶杂环类化合物，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。本专利技术的另一目的在于提供前述抗肿瘤化合物的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供含所述硫代嘧啶杂环类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的再一目的在于提供所述硫代嘧啶杂环类化合物或其药学上可接受的盐，或所述组合物的用途。一方面，本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(I)所示的化合物具有如下结构：其中，X选自O、NH；M选自S(O)n,n＝0,1；R选自优选地，所述通式(I)所示的化合物具有(I-1)～(I-6)所示的结构：优选地，所述通式(I)所示的化合物为I-1，I-2，I-4，I-5。如上所示结构化合物为硫代嘧啶杂环类化合物，抗肿瘤活性筛选显示本专利技术中的化合物都具有预料不到的抗肺癌细胞(A431磷细胞、HCC827腺癌细胞和A549腺癌细胞)和EGFRT790M耐药型肺癌细胞(H1975细胞)的增殖能力；部分化合物还显示出比参照药物吉非替尼和罗司替尼预料不到的更加优良的抗EGFR-T790M激酶活性。作为一类结构新颖的分子，本专利技术中的化合物具有开发成新型高效EGFR-T790M突变型激酶抑制剂的潜力，对治疗相关的肿瘤疾病尤其是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、EGFR-T790M耐药型非小细胞肺癌中有较大的应用价值。前述(I-1)～(I-6)所示的结构分别具有如下名称：(I-1)N-[3-[[5-氯-2-[4-((1-吗啡啉)丙硫基)苯胺]-4-嘧啶]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-2)N-[3-[[5-氯-2-[4-((1-吗啡啉)丙硫基)苯胺]-4-嘧啶]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-3)N-[3-[[5-氯-2-[4-((1-吗啡啉)丙基亚硫酰)苯胺]-4-嘧啶]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-4)N-[3-[[5-氯-2-[4-((1-吗啡啉)乙酰硫基)苯胺]-4-嘧啶]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-5)N-[3-[[5-氯-2-[4-((1-吗啡啉)乙酰硫基)苯胺]-4-嘧啶]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-6)N-[3-[[5-氯-2-[4-((1-吗啡啉)乙酰基亚硫酰)苯胺]-4-嘧啶]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺。另一方面，本专利技术提供前述抗肿瘤化合物的制备方法，该抗肿瘤化合物按如下路线制备：另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其含有有效剂量的本专利技术所述通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，及药用载体。本专利技术所述化合物由于它们在药物中的用途，式(I)所示化合物的盐优选药物可接受的盐。本专利技术的化合物为碱，其中所需盐形式可以通过本领域已知的合适方法制备，包括用无机酸处理游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或用有机酸处理游离碱，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖苷酸，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸，例如柠檬酸或酒石酸，氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，芳香酸，例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸，例如p-甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。药学上可接受的盐的实施例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、苦杏仁酸盐和磺酸盐、例如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。本专利技术的药物组合物通常含有一种本专利技术化合物。然而，在一些实施方案中，本专利技术的药物组合物含有超过一种本专利技术的化合物。另外，本专利技术的药物组合物还可任选包括一种或多种其它药学活性化合物。本专利技术还提供所述硫本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗肿瘤化合物或其药学上可接受的盐，该抗肿瘤化合物具有式(I)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤化合物或其药学上可接受的盐，该抗肿瘤化合物具有式(I)所示的结构：其中，X选自O、NH；M选自S(O)n,n＝0,1；R选自2.根据权利要求1所述的抗肿瘤化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(I)所示的化合物具有(I-1)～(I-6)所示的结构：3.一种药物组合物，其含有有效剂量的权利要求1或2所述的抗肿瘤化合物或其药学上可接受的盐，及药用载体。4.权利要求1或2所述的抗肿瘤化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述抗肿瘤化合物按如下路线制备：5.权利要求1或2所述的抗肿瘤化合物或其药学上可接受的盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：舒晓宏，迟富云，杨松，马晓东，李传刚，李宏，吴茉莉，甄宇红，刁云鹏，宋丹阳，李慧，金俊美，
申请(专利权)人：大连医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21