2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法技术

技术编号:19188614 阅读:26 留言:0更新日期:2018-10-17 02:49
本发明专利技术公开2‑氧代‑1‑吡咯烷衍生物或其盐的制备方法,具体涉及一种制备式(Ⅰ)所示的2‑氧代‑1‑吡咯烷衍生物的方法,式中的取代基如说明书中所定义。本发明专利技术的制备方法简单可行、收率高、适合工业化生产。

Preparation of 2- oxo -1- pyrrolidine derivative or its salts

The present invention discloses a method for preparing 2 oxo_1_pyrrolidine derivatives or their salts, in particular relating to a method for preparing 2 oxo_1_pyrrolidine derivatives shown in formula (I), in which the substituent is defined as in the specification. The preparation method of the invention is simple and feasible, and the yield is high, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
本专利技术药物合成领域,具体涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法。
技术介绍
国际专利WO01/62726公开了治疗癫痫症的(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺,它的国际非专有名称是布瓦西坦(Brivaracetam)。从EP165919B1已知,该化合物的右旋对映体(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺对癫痫的治疗完全没有活性。国际专利WO01/62726具体地公开了用两步反应合成(2S)-2-(-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺,其中第二步是不饱和吡咯烷酮在钯/炭催化剂存在下与甲酸铵进行氢化反应。该步反应所得左旋产物收率极低(50%),成本较高,不利于放大生产。中国专利CN104892483A公开了一种通过手性催化配体通过氢化还原反应制备左旋产物的方法,该方法需要用到较为昂贵的催化剂且反应条件苛刻,不适合工业化生产。因此,本领域急需开发一种简单易行且适合工业化生产的新的合成化合物(Ⅰ)的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述技术问题,提供一种纯度高、收率高的(Ⅰ)化合物的制备方法:式中:X是-OH或-NH2;表示单键或不饱和键,当选自不饱和键时,只有一个不饱和键;其具体步骤为:将式(Ⅱ)加入有机溶剂中,加入合适的催化剂和氢源,搅拌至式(Ⅱ)反应完全,过滤,滤液浓缩至干,的化合物(Ⅰ)。根据本专利技术2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法,所述式(Ⅱ)表示以下化合物:根据本专利技术2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法,所述的催化剂选自Pd、Cu、Pt、Co或Ru基催化剂,优选Pd基催化剂。根据本专利技术2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法,所述Pd基催化剂选自氯化钯、四(三苯基磷)钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、三(二亚苄基丙酮)二钯、三氟乙酸钯、双三苯基磷二氯化钯、氧化钯、硫酸钯、硝酸钯或溴化钯,优选氯化钯。根据本专利技术2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法,所述Pd基催化剂和式(Ⅱ)化合物的摩尔量比为1:0.01~1:0.4,优选1:0.1~1:0.25。根据本专利技术2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法,所述氢源选自氢气、甲酸铵、硼氢化钠或硅烷,优选氢气。根据本专利技术2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法,所述还原反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、水或三氟乙醇,优选甲醇。根据本专利技术2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法,所述反应温度为10-50℃,优选20-30℃。根据本专利技术2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法,在通式中X是-OH时,通式(Ⅱ)化合物通过以下方法制得:将三乙胺溶于甲醇中,加入式(Ⅳ)后,室温搅拌。加入式(Ⅲ)后,继续室温搅拌至式(Ⅲ)已消失,冷却,分批加入硼氢化钠。加完后,保温搅拌,淬灭后,升温搅拌后冷却,调节PH至1~2,有固体析出,萃取,洗涤,无干燥,过滤,浓缩,打浆过滤,烘干得式(Ⅱ)化合物。本申请专利技术人惊奇的发现,通过使用特定的催化剂,无需手性配体,即可高纯度、高收率的制备(Ⅰ)化合物,并且反应条件简单易行、容易操作、适合工业化生产。具体实施方式以下提供本专利技术一种化合物(Ⅰ)的制备方法的具体实施方法。实施例1(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基]丁酸的制备将三乙胺(98g,0.971mol)溶于甲醇中,加入b(100g,0.971mol)后,室温20℃下搅拌30min。加入a(115g,0.809mol)后,继续室温搅拌1.5h。将反应液降温至0~10℃间,分批加入硼氢化钠(18.4g,0.486mol)。加完后,保温搅拌20min。向反应液中滴入醋酸淬灭后,升温至50℃下搅拌4h。将反应液降温至0~20℃间,加入300mL水后,用浓盐酸调节PH至1~2,有大量固体析出,乙酸乙酯萃取(500mL*3),合并有机相,水(500mL)、brine(500mL*2)洗涤后,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,向残留物中加入400mL正己烷打浆,过滤,将该固体用300mL水打浆,过滤,烘干得c,淡黄色固体135g,摩尔收率78.9%。将c(105g,0.50mol)溶于甲醇(4L)中,加入氯化钯(8.85g,0.05mol),三乙胺(20g,0.2mol),H2置换三次,20℃搅拌20h。过滤,滤液浓缩至干,加入600mL正己烷打浆1h,得固体92g,摩尔收率87%。(d:e=98:2)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.91-0.95(6H,m),1.29-1.39(2H,m),1.42-1.50(2H,m),1.65-1.77(1H,m),2.00-2.11(1H,m),2.17(1H,dd,J=16.7;8.2Hz),2.28-2.40(1H,m),2.60(1H,dd,J=16.7;8.2Hz),3.18(1H,dd,J=9.3;7.2Hz),3.43(1H,dd,J=9.4;7.9Hz),4.63(1H,dd,J=10.7;5.0Hz),9.01(1H,brs)MS(m/z):214.14[M+H]+。实施例2(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺的制备将d(1g,4.7mmol)溶于甲醇(10mL)中,滴加氯化亚砜(0.84g,7mmol,1.5eq),室温搅拌20h,浓缩干,加入四氢呋喃(10ml)溶清,加入浓氨水(3mL),室温搅拌20h,浓缩干,加入正己烷(6mL)打浆1h,过滤,固体45℃鼓风干燥6h,得固体0.91g,摩尔收率91%。实施例3(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺的制备将f(100g,0.48mol)溶于甲醇(4L)中,加入氯化钯(17.7g,0.1mol),H2置换三次,25℃搅拌20h。过滤,滤液浓缩至干,加入600mL正己烷打浆1h,过滤,固体45℃鼓风干燥6h,得固体93.7g,摩尔收率92%,(HPLC检测:g:h=90:10)。光谱数据:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)0.79(3H,t,J=8.6Hz),0.88(3H,t,J=7.8Hz),1.18~1.46(4H,m),1.48~1.68(1H,m),1.69~1.90(1H,m),1.97(1H,dd,J=14.6Hz;8.8Hz),2.12~2.30(1H,m),1.97(1H,dd,J=14.6Hz;9.9Hz),3.10(1H,dd,J=10.2Hz;8.8Hz),3.38(1H,dd,J=10.2Hz;10.0Hz),4.30(1H,dd,J=10.3Hz;6.2Hz),6.90(1H,s(broad)),7.25(1H,s(broad))MS(m/z):213.15[M+H]+。实施例4将j(105g,0.51mol)溶于乙醇(3L)中,加入氯化钯(8.85g,0.05mol),H2置换三次,30℃搅拌15h。过滤,滤液浓缩至干,加入600mL正己烷打浆1h,得固体97g,摩尔收率90%。(d:e=98:2)。1HNMR和MS图谱与实施例1一致本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ⅰ)所示的2‑氧代‑1‑吡咯烷衍生物或其盐的制备方法,

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)所示的2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法,其中:X选自-OH或-NH2;其特征在于,所述方法包括使式(Ⅱ)所示的吡咯烷衍生物,在Pd、Cu、Pt、Co或Ru基催化剂存在下与氢源进行还原反应;表示单键或不饱和键,当选自不饱和键时,只有一个不饱和键。2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述式(Ⅱ)表示以下化合物:3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述催化剂是Pd基催化剂。4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述Pd基催化剂选自氯化钯、四(三苯基磷)钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、三(二亚苄基丙酮)二钯、三氟乙酸钯...

【专利技术属性】
技术研发人员:余俊王进家于海州曹莹
申请(专利权)人:江苏豪森药业集团有限公司
类型:发明
国别省市:江苏,32

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