一种酯类衍生物及其在防治心脑血管疾病中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种酯类衍生物及其在防治心脑血管疾病中的应用，

An ester derivative and its application in the prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases

The invention discloses a ester derivative and its application in the prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases.

【技术实现步骤摘要】
一种酯类衍生物及其在防治心脑血管疾病中的应用
本专利技术属于化学医药领域，涉及一种酯类衍生物及其在防治心脑血管疾病中的应用。
技术介绍
心脑血管疾病(cardiovascularandcerebrovasculardiseases，CCVd)是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。流行病学研究表明冠心病(CoronaryHeartDisease，CHD)的发病率呈逐渐升高趋势，严重影响人群健康，已成为威胁人类健康的一大杀手，越来越多的人因CHD而致残致死。卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶(lecithin-cholesterolacyltransferase，LCAT)由肝合成释放入血液，以游离或与脂蛋白结合的形式存在，是一种在血浆中起催化作用的酶，其作用是将HDL的卵磷脂的C2位不饱和脂肪酸转移给游离胆固醇，生成溶血卵磷脂和胆固醇酯。血浆胆固醇几乎70％-80％是胆固醇酯，均是LCAT催化生成所致。LCAT常与HDL结合在一起，在HDL颗粒表面活性很高并起催化作用，对VLDL和LDL的颗粒几乎不起作用。LCAT在人类血浆胆固醇代谢及HDL代谢中扮演着重要角色，对于心脏血管和脑血管疾病防治具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术公开了一种酯类衍生物式Ⅰ，其结构为：其中：R1、R2、R3、R4各自独立的选自H、F或CH3。本专利技术还涉及所述酯类衍生物式Ⅰ的药学上可接受的盐或溶剂化物。进一步地，一些优选的方案中所述酯类衍生物式Ⅰ为本专利技术的另一目的公开了所述的酯类衍生物式Ⅰ的合成路线为：具体合成方法为：1)化合物1与环戊酮在强碱性条件下发生反应生成4-(环戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯-2-羧酸(化合物2)；2)化合物2在Pd(OH)2/C作为催化剂、1:1的THF-MeOH作为溶剂的作用下发生氢化反应，生成4-环戊基-1H-吡咯-2-羧酸(化合物3)；3)化合物3中的羧基在亚硫酰氯、乙醇的作用下发生酯化反应，生成4-环戊基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(化合物4)；4)化合物4在溴化试剂的作用下发生取代反应生成5-溴-4-环戊基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(化合物5)；5)在碱性条件下，化合物5与相对应的硼酸发生反应，生成最终产物。进一步地，所述步骤1)中的强碱可以是碱金属氢氧化物、碱金属醇盐或者碱金属在溶剂中的氢化物，优选碱金属醇盐，最优选甲醇钠。进一步地，所述步骤4)中合适的溴化试剂包括元素溴，N-溴代琥珀酰亚胺，三溴化吡啶，二溴乙内酰脲和相应的碘代衍生物，优选三溴化吡啶。进一步地，所述步骤5)中的碱可以是碳酸钠，碳酸钾或者醋酸钾等，优选碳酸钠。进一步地，所述步骤5)中采用溶剂为DMF、N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺等，优选DMF。本专利技术的另一目的公开了所述酯类衍生物式Ⅰ作为卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶激活剂的应用。本专利技术的另一目的公开了所述酯类衍生物式Ⅰ在制备心脑血管疾病的药物中的应用。进一步地，所述酯类衍生物式Ⅰ用于预防或治疗脑血管疾病(包括中风和脑梗塞)、冠心病(包括心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心肌缺血、心血管障碍和血管生成性再狭窄)、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、周围性血管疾病(包括糖尿病血管并发症)、血脂障碍、低HDL胆固醇血症、高LDL胆固醇血症等。本专利技术所述的药学上可接受的盐是指本专利技术化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本专利技术所述的溶剂化物是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。具体的实施方案实施例1：4-环戊基-5-(萘-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成1-1、4-(环戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯-2-羧酸的合成在250mL的圆底烧瓶中配备回流冷凝器和机械搅拌器，并且整个系统用氮气净化。将1H-吡咯-2-羧酸(1.21g，10.86mmol)加入到烧瓶中，然后加入MeOH(15.5mL)。在室温下搅拌10分钟后，加入环戊酮(2.88mL，32.58mmol)。在10分钟内分批加入甲醇/甲醇钠(25％w/w，15.15mL，66.25mmol)。然后将该混合物回流24小时。冷却至室温后，加入水(23.31mL)并减压除去甲醇。用浓HCl(约7mL)将残留的水相酸化至pH＝1。过滤收集得到的淡黄色沉淀物，用水洗涤并在50℃下真空干燥。得到所需的米色固体4-(环戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯-2-羧酸(化合物2)，1.91g，产率99％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.82(m,2H),2.31(m,2H),2.53(t,2H),5.75(t,1H),7.02(s,1H),7.05(s,1H),9.03(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:28.64,31.87,32.20,114.52,116.02,123.12,124.28,128.48,141.40,160.97.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:178[M+H].1-2、4-环戊基-1H-吡咯-2-羧酸的合成将上述得到的不饱和化合物2(1.91g，10.75mmol)置于50psi氢气压力下进行氢化20个小时，使用20％Pd(OH)2/C作为催化剂、1:1的THF-MeOH作为溶剂。过滤催化剂后，减压除去挥发物，剩余物用己烷打浆。过滤收集米色固体，用己烷洗涤并真空干燥，得到4-环戊基-1H-吡咯-2-羧酸(化合物3)，1.50g，产率78％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66(m,4H),1.76(m,2H),1.92(m,2H),3.11(m,1H),7.05(s,1H),7.18(s,1H),8.87(s,1H).13C-NMR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式结构为式Ⅰ的酯类衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂化物

【技术特征摘要】
1.一种通式结构为式Ⅰ的酯类衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂化物其中：R1、R2、R3、R4各自独立的选自H、F或CH3。2.如权利要求1所述的酯类衍生物式Ⅰ，其特征是，选自以下化合物：3.如权利要求1或2所述的酯类衍生物式Ⅰ作为卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶激活剂的应用。4.如权利要求1或2所述的酯类衍生物式Ⅰ在制备心脑血管疾病的药物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：马文军，
申请(专利权)人：马文军，
类型：发明
国别省市：山东,37