The invention discloses a method for preparing Vinda, belonging to the field of drug intermediates synthesis. (3-hydroxy-adamantylimino-amino) acetic acid was synthesized from 3-amino-1-adamantaneol and monohydrateglyoxalic acid by imination reaction, followed by condensation of (2S) [[(3-hydrox-tricyclo [3.3.3.3.1.1[3.3.1.1.1[3.3.3.3.1[3.3.1.1,1,1,2-trifluoroethyl] borate with (S) (2,2-trifluoroeth) Esteras catalyst and (S) [pyrrolipyrrolidine] 2-formonitrinitrnitrylonitryl] acylatto (2S) [[[(3-hydroxtriccyclo [3.3.3.3.3.1.1.1.1.1.820 1 yl) imino Acetyl] pyrrolidine (2) methyl cyanide was then reduced to pantadine by ammonium palladium carbonate. The one-pot method has the advantages of simple operation, less impurities and easy purification of the product, thereby reducing the purification steps, reducing the cost and being suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种制备维达列汀的方法
本专利技术属于药物合成领域,具体涉及一种制备维达列汀的方法。
技术介绍
维达列汀化学名(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈(结构如式(I)所示),维达列汀是由瑞士诺华公司开发的一个二肽基酶IV型(DDPIV)抑制剂,可用来治疗2型糖尿病,无论是单独用药还是和其他抗糖尿病药物联合使用,均能显著降低糖基化血红蛋白水平,具有良好的耐受性且无显著不良反应,是一个具有良好应用前景的糖尿病新药。2007年9月被欧盟批准低剂量用药,在巴西和墨西哥也已经被批准。文献报道的维达列汀的合成方法较多,主要包括以下几种方法:第一种,国际申请公开号WO2010022690、WO2010022690、WO2013179300报道了以L-脯氨酸或L-脯氨酰胺为原料,先缩合再脱水制得关键中间体(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氢吡咯,最后(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氢吡咯与3-羟基金刚胺反应生成维格列汀(化合物I)。在此工艺中,酰胺变氰基一步的产率在50%~70%,产率较低,副产物较多,纯化不便,并且3-羟基金刚胺有多个反应位点,与(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氢吡咯反应时会产生二取代副产物(化合物IV)和氧上发生取代的副产物(化合物V),产率低,给产品纯化增加难度。反应过程如下:第二种,在专利申请WO2011101861中,公开了以3-羟基金刚胺为原料,先合成制得3-羟基金刚胺乙酸式(VI)化合物,再与(S)-2-氰基四氢吡咯反应生成维格列汀。该方法中最后一步 ...
【技术保护点】
1.一种制备维达列汀的方法,其特征在于,反应路线如下:
【技术特征摘要】
1.一种制备维达列汀的方法,其特征在于,反应路线如下:包括如下步骤:1)以3-氨基-1-金刚烷醇和单水合乙醛酸为原料,在溶剂A中,在缩合剂作用下得到(3-羟基金刚烷基亚氨基)乙酸II;2)化合物II和(S)-吡咯烷-2-甲腈在溶剂B中,在硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯催化下成酰胺得到(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)亚氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈III;3)化合物III在溶剂C中经钯碳/甲酸铵还原得到维达列汀。2.根据权利要求1所述的一种制备维达列汀的方法,其特征在于:所述步骤1)中溶剂A选自二氯甲烷或四氢呋喃,缩合剂选自醋酸酐。3.根据权利要求1所述的一种制备维达列汀的方法,其特征在于:所述步骤1)中,向反应体系中加入碱,加入的碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。4.根据权利要求3所述的一种制备维达列汀的方法,其特征在于:所述步骤1)中3-氨基-1-金刚烷醇、单水合乙醛酸、...
【专利技术属性】
技术研发人员:高峰,谢楠,
申请(专利权)人:大连正邦信息咨询有限公司,
类型:发明
国别省市:辽宁,21
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