3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，尤其涉及一种3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及制备方法与应用。本发明专利技术一种3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的制备方法，包括如下步骤：（1） 3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三唑基) -4-吡唑甲醛的合成；（2） 3-甲基-1-苯基-5-（1,2,4-三氮唑-1-基）-4-吡唑甲醛肟的合成；（3） 3-甲基-1-苯基-5-（1,2,4-三氮唑-1-基）-α-氯-4-吡唑甲醛肟的合成；（4）3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的合成。

3,4,5-Trimethoxy substituted spiral [indolazine-isoxazoline] derivatives containing pyrazole structure and their preparation methods and Applications

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, in particular to a spiral [indolazine] isoxazoline] derivative containing pyrazole structure substituted by 3,4,5_trimethoxy group, and a preparation method and application thereof. The present invention provides a method for preparing 3,4,5 trimethoxysubstituted spiro [indolazine] oxazolazoline] derivatives containing pyrazole structure containing spiro [indolazine] oxoxazoline] derivatives, including the following steps: (1) 3 methmethmethyl 1 phphenyl 1 phenyl 5 [5] (1,2,4 triazolyl) 4 pyrazoleformaldehyde synthesis; (2) 3 methmethmethmethmethmethmethmeth1 1 1 phenyl 1 phenyl 1 phenyl 5 [1,2,4 triazolyl]4 pyrazole formaldehyde synthesis; (2) 3 methmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmethmeth1 1 1 phen1 1 phenyl [phenyl] 5 phenyl] 5 [1,2 azole 1 radical 4 Synthesis of pyrazole formaldehyde oxime; (3) Synthesis of 3_methyl_1_phenyl_5(1,2,4_triazole_1_group)alpha_chloro_4_pyrazole formaldehyde oxime; (4) Synthesis of 3,4,5_trimethoxy substituted pyrazole-containing spiral [indolazine_isoxazoline] derivatives.

【技术实现步骤摘要】
3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及制备方法与应用
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及制备方法与应用。
技术介绍
(E)-7-芳亚甲基3,4,5-三甲氧基苯基-6,7-二氢吲哚嗪-8(5H)-酮，化学结构式如下：Ar＝3,4,5-(CH3O)3C6H2。1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法，也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。三氮唑分子结构中具有芳香性和丰富的电子，可通过形成氢键与生物体内酶和受体相互作用，具有多种生物活性。异噁唑啉骨架在药物得应用中是一个重要的药效基团，有着显著的生理和药理活性。此外，腈氧化物与环外双键的1,3-偶极环加成反应合成的螺异噁唑啉类化合物因展现出一些重要的生理特性而引起了药物学家们注意。所以,无论是从药理学还是从合成角度考虑,这类杂环化合物都有很高的合成价值。吡唑衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注。吲哚嗪骨架是生物活性生物碱中很常见的结构单元，有显著的抗细胞有丝分裂的特性或治疗心血管病和抗高血压的作用。为了更好地研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响,我们通过1,3-偶极环加成反应合成了一种3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及制备方法，具体方案如下：3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物化学结构式如下：其中：Ar＝3,4,5-(CH3O)3C6H2。3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三唑基)-4-吡唑甲醛(化合物1)的合成：将21mmol的1,2,4-三氮唑溶解于50mL的乙醇溶剂中，再将25mmol氢氧化钾加入，常温25℃下超声半小时，减压旋蒸乙醇后加入40mLDMSO，将1-芳基-3-甲基-4-甲酰基吡唑分批加入，50℃超声2h,TLC检测待原料反应完后，将混合物倒入200mL冰水中，析出淡黄色固体，抽滤；固体物质烘干后，乙醇-水重结晶得3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三唑基)-4-吡唑甲醛(化合物1)；(2)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟(化合物2)的合成：在50.0mL乙醇中加入3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三唑基)-4-吡唑甲醛(20.0mmol)，取少量的蒸馏水将盐酸羟胺(316.0mg)和醋酸钠(464.0mg)完全溶解，用恒压滴液漏斗滴加至前面溶液中，加热回流(反应过程中会有大量固体析出)，TLC跟踪，待反应结束后，冷却至室温，抽滤，水洗，产物用95％乙醇重结晶，得到3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟(化合物2)；(3)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛肟(化合物3)的合成：在12.5mLDMF中加入3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟(10.0mmol)，常温搅拌下使其完全溶解，将反应控制在35℃以下，分5～10次分批加入15.0mmolNCS，TLC跟踪，反应完全后倒入水中，用乙醚萃取3次，萃取后的溶液用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去乙醚后用氯仿/石油醚重结晶，得到3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛肟(化合物3)；(4)在20mL二氯甲烷中加入(E)-7-芳亚甲基3,4,5-三甲氧基苯基-6,7-二氢吲哚嗪-8(5H)-酮1mmol(化合物4)和3-甲基-1-苯基-5-(1，2，4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛肟(化合物3)，用恒压滴液漏斗滴加三乙胺0.5mL和二氯甲烷5mL的混合液至上述溶液中，滴毕后继续常温搅拌24小时，TLC跟踪，待反应完全后旋蒸出去溶剂，取3mL乙酸乙酯溶解待用，最后用乙酸乙酯和石油醚硅胶柱层析分离得到3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物(化合物5)。所述步骤1中1,2,4-三氮唑与1-芳基-3-甲基-4-甲酰基吡唑物质的量之比为7:5。所述步骤(4)中3-甲基-1-苯基-5-(1,2，4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛肟与(E)-7-芳亚甲基3,4,5-三甲氧基苯基-6,7-二氢吲哚嗪-8(5H)-酮物质的量之比为8:5。所述步骤(4)中V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:5。本专利技术提出的一种3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及其制备方法，该制备方法用1,3-偶极环加成方法在(E)-7-芳亚甲基3,4,5-三甲氧基苯基-6,7-二氢吲哚嗪-8(5H)-酮结构中引入异噁唑环，从而合成一个同时含5-(1-苯基-3-甲基-4-1,2,4-三唑基)结构3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物。本专利技术制备的含5-(1-苯基-3-甲基-4-1,2,4-三唑基)结构吡唑取代的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物,具有较强的肿瘤细胞抑制效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的制备方法，所述制备方法的反应方程式为：3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物在抗肿瘤药物方面的应用。特别是口腔癌细胞、胃癌细胞、白血病细胞或人肝癌细胞。本专利技术提出的一种3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及制备方法，该制备方法用1,3-偶极环加成方法在(E)-7-芳亚甲基3,4,5-三甲氧基苯基-6,7-二氢吲哚嗪-8(5H)-酮结构中引入异噁唑环，从而合成一个同时含5-(1-苯基-3-甲基-4-1,2,4-三唑基)结构3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物。本专利技术制备的含5-(1-苯基-3-甲基-4-1,2,4-三唑基)结构吡唑取代的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物,具有较强的肿瘤细胞抑制效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。附图说明图1为本专利技术3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物制备方法中步骤1,2,3的制备方法流程图；图2为本专利技术3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物制备方法中步骤4的制备方法流程图。具体实施方式下面结合附图和实施例对本专利技术技术方案做进一步详细说明，以下实施例不构成对本专利技术的限定。吡唑衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注。吲哚嗪骨架是生物活性生物碱中很常见的结构单元，有显著的抗细胞有丝分裂的特性或治疗心血管病和抗高血压的作用。为了更好地研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响,我们通过1,3-偶极环加成反应合成了一种3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物。本专利技术提供了一种含3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3,4,5‑三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪‑异噁唑啉]衍生物，其特征在于，化学结构式如下：

【技术特征摘要】
1.3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物，其特征在于，化学结构式如下：其中：Ar＝3,4,5-(CH3O)3C6H2。2.如权利要求1所述的3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三唑基)-4-吡唑甲醛的合成：将21mmol的1,2,4-三氮唑溶解于50mL的乙醇溶剂中，再将25mmol氢氧化钾加入，常温25℃下超声半小时，减压旋蒸乙醇后加入40mLDMSO，将1-芳基-3-甲基-4-甲酰基吡唑分批加入，50℃超声2h,TLC检测待原料反应完后，将混合物倒入200mL冰水中，析出淡黄色固体，抽滤；固体物质烘干后，乙醇-水重结晶得3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三唑基)-4-吡唑甲醛；(2)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟的合成：在50.0mL乙醇中加入20.0mmol3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三唑基)-4-吡唑甲醛，取少量的蒸馏水将316.0mg盐酸羟胺和464.0mg醋酸钠完全溶解，用恒压滴液漏斗滴加至前面溶液中，加热回流，TLC跟踪，待反应结束后，冷却至室温，抽滤，水洗，产物用95％乙醇重结晶，得到3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟；(3)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛肟的合成：在12.5mLDMF中加入10.0mmol3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟，常温搅拌下使其完全溶解，将反应控制在35℃以下，分5～10次分批加入15.0mmolNCS，TLC跟踪，反应完全后倒入水中，用乙醚萃取3次，萃取后的溶液用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去乙醚后用氯仿/石油...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓莉平，王玮，莫亿伟，任小荣，李琰，程凯，张耀红，沈润溥，董坚，姚博，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33