尿嘧啶-咔唑类缀合物、合成及其应用制造技术

尿嘧啶‑咔唑类缀合物、合成及其应用，涉及化学药物领域。以咔唑和尿嘧啶为母核，利用活性结构拼接原理，设计合成了系列的通过脂肪链或酰胺链连接的尿嘧啶‑咔唑类缀合物。该类衍生物是重要的杂环类化合物，具有良好的抗肿瘤活性，因而公开了它们作为抗肿瘤药物的应用前景，结构通式如下：式中的R为H，F或CH3；n＝1‑6的自然数。

Uracil carbazole conjugates, synthesis and Application

Uracil carbazole conjugates, synthesis and their applications are involved in the field of chemical medicine. Using carbazole and uracil as mother nuclei, a series of uracil-carbazole conjugates linked by aliphatic or amide chains were designed and synthesized based on the principle of active structure splicing. These derivatives are important heterocyclic compounds with good antitumor activity. Therefore, their application prospects as antitumor drugs are disclosed. The general structural formulas are as follows: R is H, F or CH3; n = the natural number of 1_6.

【技术实现步骤摘要】
尿嘧啶-咔唑类缀合物、合成及其应用
本专利技术涉及化学药物领域，具体地说是以咔唑和尿嘧啶为起始原料，合成了系列的尿嘧啶-咔唑类缀合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
咔唑类衍生物是一类含氮的有机杂环化合物，具有较大的平面共轭结构，能够与DNA双螺旋结构中的沟槽和碱基对之间，导致DNA构象发生变化，因此被广泛应用到抗肿瘤、抗病毒、抗组胺、抗氧化和抗炎等药物的合成中。近年来，咔唑类化合物已有多个化合物进入临床研究阶段，如MurrayafolinA(1)和CarbazomycinG(2)具有较强的抗真菌作用；昂丹司琼(Ondansetron,3)是高选择性的5-羟色胺受体拮抗剂，能够抑制或控制由化疗和放疗引起的小肠及CTZ中受体受刺激而引起的恶心、呕吐等；Ellipticine(4)具有抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ活性，主要用于治疗淋巴细胞白血病；咔唑心安(Carazolol,5)用于治疗高血压的药物。另外，尿嘧啶(Uracil,6)是一类嘧啶类抗代谢物，该类化合物的抗肿瘤谱广，是临床治疗胃癌、直肠癌、乳腺癌等多种癌症的首选药物。本文在前期研究工作基础上，以咔唑和尿嘧啶为母核，利用活性结构拼接原理，设计合成了6个系列新的通过不同脂肪链或酰胺链连接的尿嘧啶类咔唑缀合物，并采用四甲基偶氮唑蓝比色法(MTT)检测其对人白血病(K562)、人肺癌(A549)和人宫颈癌(Hela)细胞的体外抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有抗肿瘤活性尿嘧啶-咔唑类缀合物及其合成方法，以咔唑和尿嘧啶为母体，利用活性结构拼接原理，合成尿嘧啶-咔唑类缀合物。本专利技术主要从咔唑和尿嘧啶出发经过四步反应合成具有尿嘧啶-咔唑类缀合物结构的，具有抗肿瘤活性尿嘧啶-咔唑类缀合物，其结构通式如下：其中，通式UV代表的系列的尿嘧啶-咔唑类缀合物，式中的R为H，F或CH3；n＝1-6的自然数。本专利技术具有抗肿瘤活性尿嘧啶-咔唑类缀合物，其合成路线如下：其中，R为H，F或CH3；n＝1-6的自然数。本专利技术具有抗肿瘤活性尿嘧啶-咔唑类缀合物，其合成步骤如下：步骤(1)：N-苄氧羰基-5-甲基-2,4-二羟基嘧啶的合成在反应瓶中，加入乙腈、尿嘧啶类化合物，在氮气保护下，室温搅拌下同时滴加三乙胺和氯甲酸苄酯，滴加完毕，搅拌反应至少2h，停止反应，加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机相，有机相干燥后，旋蒸出乙酸乙酯后，采用硅胶柱层析分离，得到标题化合物，优选洗脱液为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶6。进一步优选：乙腈每15ml对应尿嘧啶3mmol、三乙胺4.5mmol氯甲酸苄酯4.5mmol。步骤(2)：N3-苄氧羰基-5-甲基-N1-(n`-溴n烷基)-2,4-二羟基嘧啶或N3-苄氧羰基-5-甲基-N1-(n`-n烷酸基)-2,4-二羟基嘧啶的合成：在反应瓶中，加入DMF、N-苄氧羰基-5-甲基-2,4-二羟基嘧啶、碳酸钾和两端基取代的二溴直链烷烃[Br(CH2)nBr]，在氮气保护下，搅拌下加热回流反应6h；停止反应并冷却至室温，加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机相，有机相干燥后，旋蒸出乙酸乙酯后，采用硅胶柱层析分离目标化合物，优选洗脱液为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶8。优选DMF每15ml对应N-苄氧羰基-5-甲基-2,4-二羟基嘧啶15mmol、碳酸钾45mmol、两端基取代的二溴直链烷烃Br(CH2)nBr22.5mmol。步骤(3)：带保护基的尿嘧啶-咔唑类缀合物N1-(N`-(9``-乙基-咔唑-3``-基)-乙胺基)-N3-苄氧羰基-5-甲基-2,4-二羟基嘧啶的合成：在反应瓶中，加入DMF、N3-苄氧羰基-5-甲基-N1-(n`-溴n烷基)-2,4-二羟基嘧啶、3-氨基-9-乙基咔唑和碳酸铯，氮气保护下，搅拌，回流反应至少18h；停止反应并冷却至室温，加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机相，有机相干燥后，旋蒸出乙酸乙酯后，采用硅胶柱层析分离目标化合物，优选洗脱液为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶6。优选DMF每10ml对应N3-苄氧羰基-5-甲基-N1-(n`-溴n烷基)-2,4-二羟基嘧啶10mmol、3-氨基-9-乙基咔唑15mmol、碳酸铯50mmol。步骤(4)：N1-(N`-(9``-乙基-咔唑-3``-基)-乙胺基)-5-甲基-2,4-二羟基嘧啶的合成：在反应烧瓶中，加入N1-(N`-(9``-乙基-咔唑-3``-基)-乙胺基)-N3-苄氧羰基-5-甲基-2,4-二羟基嘧啶、Pd/C、甲醇，在氢气氛围中，室温搅拌反应至少2h；反应完毕后，过滤除去Pd/C；蒸出甲醇后，采用硅胶柱层析分离目标化合物，优选洗脱液为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶4]，淡黄色固体，产率90.8％。本专利技术所得化合物用于制备抗肿瘤药物。本专利技术的优点是：本专利技术所合成的目标化合物兼具尿嘧啶和咔唑的生物特性，以及特殊的尿嘧啶-咔唑类缀合物骨架结构同的优点，另外，稳定的平面结构能够与蛋白质、DNA等形成氢键和作用位点，增加构象的稳定性，显著增大了活性基团的协同作用、药物的生物利用度和药效。具体实施方式下面结合实施例对本
技术实现思路
作进一步的说明，但不是以本专利技术的限定。实施例1N-苄氧羰基-2,4-二羟基嘧啶(1)的合成：在100mL的单口烧瓶中，加入乙腈15ml、尿嘧啶(3mmol)，在氮气保护下，室温搅拌下同时滴加三乙胺(4.5mmol)和苯甲酰氯(4.5mmol)，滴加完毕，搅拌反应2h。停止反应，加入乙酸乙酯100mL，用盐水洗涤有机相(50mL×8)，有机相干燥后，利用旋转蒸发仪蒸出乙酸乙酯后，采用硅胶柱层析分离，得到标题化合物，洗脱液为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶6。实施例2N-苄氧羰基-5-甲基-2,4-二羟基嘧啶(2)的合成：在100mL的单口烧瓶中，加入乙腈15ml、5-甲基尿嘧啶(3mmol)，在氮气保护下，室温搅拌下同时滴加三乙胺(4.5mmol)和苯甲酰氯(4.5mmol)，滴加完毕，搅拌反应2h。停止反应，加入乙酸乙酯100mL，用盐水洗涤有机相(50mL×8)，有机相干燥后，利用旋转蒸发仪蒸出乙酸乙酯后，采用硅胶柱层析分离，得到标题化合物，洗脱液为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶6。实施例3N3-苄氧羰基-5-甲基-N1-(2`-溴乙基)-2,4-二羟基嘧啶(3)的合成：在100mL的单口烧瓶中，加入DMF15ml、N-苄氧羰基-5-甲基-2,4-二羟基嘧啶(1)(15mmol)、碳酸钾(45mmol)和1,2-二溴乙烷(22.5mmol)，在氮气保护下，搅拌下加热回流反应6h。停止反应并冷却至室温，加入乙酸乙酯100mL，用盐水洗涤有机相(50mL×8)，有机相干燥后，利用旋转蒸发仪蒸出乙酸乙酯后，采用硅胶柱层析分离目标化合物，洗脱液为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶8，白色固体，产率63.4％。MS(ESI),m/Z:366.3[M]+.实施例4N3-苄氧羰基-5-甲基-N1-(3`-溴丙基)-2,4-二羟基嘧啶(4)的合成：按照实施例3的方法，从化合物(1)和1,3-二溴丙烷反应，得标题化合物，为白色固体，产率57.8％。MS(ESI),m/Z:381.1[M+H]+.实施例5N3-苄氧羰基-N1-(3`-溴丙基)-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.尿嘧啶‑咔唑类缀合物，其结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.尿嘧啶-咔唑类缀合物，其结构通式如下：其中，通式UV代表的系列的尿嘧啶-咔唑类缀合物，式中的R为H，F或CH3；n＝1-6的自然数。2.制备权利要求1所述的尿嘧啶-咔唑类缀合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(1)：N-苄氧羰基-5-甲基-2,4-二羟基嘧啶的合成在反应瓶中，加入乙腈、尿嘧啶类化合物，在氮气保护下，室温搅拌下同时滴加三乙胺和氯甲酸苄酯，滴加完毕，搅拌反应至少2h，停止反应，加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机相，有机相干燥后，旋蒸出乙酸乙酯后，采用硅胶柱层析分离，得到标题化合物；步骤(2)：N3-苄氧羰基-5-甲基-N1-(n`-溴n烷基)-2,4-二羟基嘧啶或N3-苄氧羰基-5-甲基-N1-(n`-n烷酸基)-2,4-二羟基嘧啶的合成：在反应瓶中，加入DMF、N-苄氧羰基-5-甲基-2,4-二羟基嘧啶、碳酸钾和两端基取代的二溴直链烷烃[Br(CH2)nBr]，在氮气保护下，搅拌下加热回流反应6h；停止反应并冷却至室温，加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机相，有机相干燥后，旋蒸出乙酸乙酯后，采用硅胶柱层析分离目标化合物；步骤(3)：带保护基的尿嘧啶-咔唑类缀合物N1-(N`-(9``-乙基-咔唑-3``-基)-乙胺基)-N3-苄氧羰基-5-甲基-2,4-二羟基嘧啶的合成：带保护基的尿嘧啶-咔唑类缀合物N1-(N`-(9``-乙基-咔唑-3``-基)-乙胺基)-N3-苄氧羰基-5-甲基-2,4-二羟基嘧啶的结构式如下：在反应瓶中，加入DMF、N3-苄氧羰基-5-甲基-N1-(n`-溴n烷基)-2,4-二羟基嘧啶、3-氨基-9-乙基咔唑和碳酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：马东来，李斯，刘惠娴，李明杰，
申请(专利权)人：河北中医学院，
类型：发明
国别省市：河北,13