一种GSK-3抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供一种GSK‑3抑制剂及其制备方法与应用，所述GSK‑3抑制剂具有通式I所示的结构：

GSK-3 inhibitor and preparation method and application thereof

The invention provides a GSK_3 inhibitor, a preparation method and application thereof. The GSK_3 inhibitor has the structure shown in general formula I:

【技术实现步骤摘要】
一种GSK-3抑制剂及其制备方法与应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种GSK-3抑制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)，是一种常见的慢性神经退行性疾病，临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等，亦是失智症(老年痴呆)类型疾病的最常见形式。AD的病理特征是大脑中β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)聚集形成的老年斑、过度磷酸化的tau蛋白聚集而成的神经元纤维缠结(NFTs)、慢性炎症、以胆碱能神经元退行性病变为主的神经元丢失和特定区域的脑萎缩等。除了衰老、遗传因素之外，AD的形成不仅与Aβ过度生成与聚集相关，而且还与tau蛋白过度磷酸化、神经元退行性病变、慢性炎症、金属离子内稳态失衡、氧化应激等多种因素密切相关。研究发现，GSK-3与AD的多个环节密切相关。Tau蛋白的异常磷酸化是AD的重要病因之一。GSK-3是tau过度磷酸化的关键调停者(mediator)；GSK-3能上调BACE1的活性，在Aβ产生中起着非常重要的作用；GSK-3β是炎症反应的重要调节因子；GSK-3是调节细胞凋亡的重要因子；GSK-3β的活化与神经元凋亡的增加直接相关。总之，GSK-3是联结Aβ、tau蛋白、炎症、突触与神经元等的关键分子，与AD形成的多个环节密切相关。因此，GSK-3成为AD治疗中关注的热点，GSK-3的小分子抑制剂有可能成为治疗AD的候选药物。鉴于AD的发病机制复杂，各机制之间相互联系、相互影响，多种因素相互作用。因此，单一靶标、单一作用机制药物的作用有限，这可能是目前缺乏有效逆转AD进程药物的重要原因。因此设计合成结构新颖的多作用型的GSK-3抑制剂，对于增强药物的有效性、减少毒副作用和防止耐药性等具有重要意义。
技术实现思路
针对上述现有技术中存在的不足，本专利技术的目的是提供一种具有式I结构的化合物及其制备方法和应用。该化合物具有GSK-3抑制活性，是一种新型的GSK-3抑制剂，而且本申请化合物还能够抑制Cu2+诱导的Aβ聚集、以及解聚Cu2+诱导的Aβ聚集体的作用，能够多靶向作用于与AD发病机制相关的多个方面。对抗AD药物活性的进一步评价以及进一步开发，以及对于增强药物的特异性、有效性，减少毒副作用和防止耐药性等都有很重要的意义。为实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案：一方面，本申请提供了一种化合物，其具有式I所示的结构：其中，R选自H、芳环、取代芳环、芳杂环和取代芳杂环。进一步地，R的取代位置选自其所在吡啶环的C-5位和C-4位；进一步为吡啶环的C-5位或C-4位；进一步地，所述芳环为苯基；进一步地，所述芳杂环选自吡啶基和噻吩基；进一步地，所述取代芳基和取代杂芳基各自任选的被卤素和烷基所取代；进一步地，所述烷基为C1～C5的支链或支链烷基，进一步为C1～C2烷基，进一步为甲基；进一步地，所述卤素选自F、Cl、Br和I，进一步选自F和Cl。进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、取代苯基、芳杂环和取代芳杂环；进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、取代苯基、吡啶基、噻吩基、取代吡啶基和取代噻吩基；进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、被烷基和/或卤素取代的苯基、吡啶基、噻吩基、被烷基和/或卤素取代的吡啶基和被烷基和/或卤素取代的噻吩基；进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、被C1～C5的支链或支链烷基和/或选自F、Cl的卤素取代的苯基、吡啶基、噻吩基、被C1～C5的支链或支链烷基和/或选自F、Cl的卤素取代的噻吩基；进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、甲基苯基、氟苯基、氯苯基、吡啶基、噻吩基、甲基噻吩基；进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基和吡啶基；进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-4位；R选自H、苯基和取代苯基；进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-4位；R选自H、苯基和被烷基和/或卤素取代的苯基；进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-4位；R选自H、苯基和被C1～C5的支链或支链烷基和/或选自F、Cl的卤素取代的苯基；进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-4位；R选自H、苯基、甲基苯基、氟苯基和氯苯基。进一步地，所述化合物选自以下结构：(E)-N-(4-(((2-氨基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-1)(E)-N-(4-(((2-氨基-5-苯基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-2)(E)-N-(4-(((2-氨基-5-(4-甲苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-3)(E)-N-(4-(((2-氨基-5-(4-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-4)(E)-N-(4-(((6-氨基-[3,4'-二吡啶]-5-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-5)(E)-N-(4-(((2-氨基-4-苯基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-6)(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-7)(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-8)(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(3-氟苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-9)(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-氯苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-10)另一方面，本申请提供一种制备上述化合物的方法，所述方法按如下反应路线进行：其中，R的定义如上所述。进一步地，所述方法包括以下步骤：(1)以2-氨基4-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)吡啶(化合物1)为原料与环丙基甲酸缩合生成2-环丙基甲酰胺基4-((叔丁基二甲基硅基氧基)甲基)吡啶(化合物2)；(2)化合物2经四丁基氟化铵(TBAF)脱除TBS保护基(叔丁基二甲基硅基)得到2-环丙基甲酰胺基吡啶-4-甲醇(化合物3)；(3)化合物3经氯铬酸吡啶盐(PCC)氧化生成2-环丙基甲酰胺基-4-吡啶甲醛(化合物4)；(4)化合物4与反应生成式I化合物；进一步地，所述方法包括以下步骤：(1)向含有环丙基甲酸的二氯甲烷溶液中，依次加入DMAP(4-二甲氨基吡啶)和EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)，搅拌后，加入化合物1，继续室温搅拌，旋干二氯甲烷后乙酸乙酯萃取，洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤后旋干有机溶剂，硅胶柱层析，得白色固体化合物2；(2)向含有化合物2的THF(四氢呋喃)溶液中，加入TBAF室温反应，旋干后得粗品化合物3；(3)向含有化合物3的二氯甲烷溶液中加入乙酸钠后，缓慢加入PCC，室温搅拌，旋干二氯甲烷后乙酸乙酯萃取，洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤后旋干有机溶剂，硅胶柱层析，得白色固体化合物4；(4)将含有化合物4、分子筛和的无水THF溶液回流反应，抽滤后旋干柱层析得式I化合物；进一步地，步骤(1)中，化合物1、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其具有式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其具有式I所示的结构：其中，R选自H、芳环、取代芳环、芳杂环和取代芳杂环。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R的取代位置选自吡啶环的C-5位和C-4位；进一步为吡啶环的C-5位或C-4位；进一步地，所述芳环为苯基；进一步地，所述芳杂环选自吡啶基和噻吩基；进一步地，所述取代芳基和取代杂芳基各自任选的被卤素和烷基所取代；进一步地，所述烷基为C1～C5的支链或支链烷基，进一步为C1～C2烷基，进一步为甲基；进一步地，所述卤素选自F、Cl、Br和I，进一步选自F和Cl。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、取代苯基、芳杂环和取代芳杂环；进一步地，所述R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、取代苯基、吡啶基、噻吩基、取代吡啶基和取代噻吩基；进一步地，所述R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、被烷基和/或卤素取代的苯基、吡啶基、噻吩基、被烷基和/或卤素取代的吡啶基和被烷基和/或卤素取代的噻吩基；进一步地，所述R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、被C1～C5的支链或支链烷基和/或选自F、Cl的卤素取代的苯基、吡啶基、噻吩基、被C1～C5的支链或支链烷基和/或选自F、Cl的卤素取代的噻吩基；进一步地，所述R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、甲基苯基、氟苯基、氯苯基、吡啶基、噻吩基、甲基噻吩基；进一步地，所述R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基和吡啶基；进一步地，所述R的取代位置为吡啶环的C-4位；R选自H、苯基和取代苯基；进一步地，所述R的取代位置为吡啶环的C-4位；R选自H、苯基和被烷基和/或卤素取代的苯基；进一步地，所述R的取代位置为吡啶环的C-4位；R选自H、苯基和被C1～C5的支链或支链烷基和/或选自F、Cl的卤素取代的苯基；进一步地，所述R的取代位置为吡啶环的C-4位；R选自H、苯基、甲基苯基、氟苯基和氯苯基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构：(E)-N-(4-(((2-氨基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(A1)(E)-N-(4-(((2-氨基-5-苯基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(A2)(E)-N-(4-(((2-氨基-5-(4-甲苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(A3)(E)-N-(4-(((2-氨基-5-(4-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(A4)(E)-N-(4-(((6-氨基-[3,4'-二吡啶]-5-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(A5)(E)-N-(4-(((2-氨基-4-苯基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(A6)(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(A7)(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(A8)(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(3-氟苯基)吡啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兆鹏，石小龙，刘萍，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37