一种依地普仑中间体的不对称合成方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种依地普仑中间体的不对称合成方法，先将化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经不对称1，2‑加成反应制得依地普仑中间体化合物(1)，其反应式如下所示：

Asymmetric synthesis and intermediates of an intermediate of escitalopram

The present invention discloses an asymmetric synthesis method for intermediate of edipram. Compound (2) and compound (3) are used as starting materials, and the intermediate compound (1) of edipram is prepared by asymmetric 1,2 addition reaction. The reaction formula is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种依地普仑中间体的不对称合成方法及其中间体
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种依地普仑中间体的合成方法及其中间体。
技术介绍
依地普伦(通用名：Escitalopram；商品名：Cipralex)，化学名为:1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈。依地普伦的分子量：414.43；CAS登记号：128196-01-0；结构式为式1所示：依地普伦是由Lundbeek公司开发,2002年7月在英国首次上市。依地普仑是选择性5-羟色胺(5-HT)抑制剂，是抗抑郁药西酞普兰的衍生物(S-西酞普兰消旋体)，通过对5-HT再摄取的抑制而起到增强中枢神经系统5-羟色胺能的活性。动物实验表明，依地普仑是高选择性5-HT再摄取抑制剂，对去甲肾上腺上腺上腺素和多巴胺影响微小。依地普仑抑制5-HT再摄取的作用是R-西酞普兰的100倍。动物实验表明，长期服药无耐受性。依地普仑对5-HT受体(5-HTl～7)、α和β-肾上腺素能受体、多巴胺受体(D1～5)、组胺受体(Hl～3)、M受体(Ml～5)、苯二氮卓受体没有或几乎没有亲和力。依地普仑对各种离子通道(Na+、K+、Cl-、Ca2+)没有或几乎没有亲和力。通常认为，对抗M受体、H受体及肾上腺素受体与抗胆碱能药物、镇静剂及心血管药物的副作用有关。现有专利文献：AU8936295；EP0347066；JP1990036177；JP1999292867；US4943590。非专利文献：CurrMedResOpin.26(12):2757–64；AnnalsofInternalMedicine.155(11):772–85；都介绍依地普仑中间体的合成工艺，但是现有技术中，依地普仑中间体的合成工艺，往往路线比较长，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一种依地普仑中间体的不对称合成方法，该方法具有合成产率高、产品纯度好等优点。本专利技术还提供一种依地普仑中间体化合物(1)，该依地普仑中间体化合物(1)为依地普仑合成提供新的原料。技术方案：为了实现上述目的，如本专利技术所述一种依地普仑中间体的不对称合成方法，先将化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经不对称1，2-加成反应制得依地普仑中间体化合物(1)，其反应式如下所示：作为优选，所述化合物(2)和化合物(3)经不对称1，2-加成反应的溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种。作为优选，所述化合物(2)和化合物(3)经不对称1，2-加成反应的反应温度为-20℃～60℃。作为优选，所述化合物(2)和化合物(3)经不对称1，2-加成反应中使用的手性配体选自以下T005-T006中的一种或几种，作为优选，所述化合物(2)和化合物(3)经不对称1，2-加成反应所使用的催化剂选自氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、CuTC、氰化铜和CuBr-SMe2中的一种或几种。进一步地，所述化合物(3)与化合物(2)的摩尔比为1:1～1.5：1。进一步地，所述催化剂与手性配体的摩尔比为1:1～1.2。进一步地，所述催化剂与化合物(2)的摩尔比为1:20～200。本专利技术所述依地普仑中间体的不对称合成方法所合成的依地普仑中间体化合物(1)，其结构式为：其中，本专利技术化合物(2)的合成，首先由化合物(7)与Ls-BuLi反应并加入干冰生成化合物(6)；化合物(6)加入三苯基膦氯气复合物反应生成化合物(4)，化合物(4)中加入氯化亚铜和化合物(5)反应的化合物(2)，合成线路如下所示：有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：本专利技术提供了依地普仑中间体的不对称合成方法，该方法相对于现有技术中依地普仑中间体合成步骤多，合成工艺复杂等缺陷，具有合成路线新颖，简单易行，成本较低，合成产率高，收率较高，产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点，同时所合成的依地普仑中间体为依地普仑制备提供了新的中间体原料。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作更进一步的说明。本专利技术依地普仑中间体HPLC的检测纯度的方法：试验仪器：Agilent1100高效液相色谱仪(DAD检测器)。色谱条件：以OD-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷按下表进行线性梯度洗脱：时间(分钟)流动相A(％)流动相B(％)019930595502575604555紫外检测波长：210nm。实施例1化合物(6)的合成在氮气保护下，-30℃条件下，往10L四口反应瓶中加入1.0kg(5mol)化合物(7)于5L无水四氢呋喃中，缓慢加入2Ls-BuLi(2.5M四氢呋喃溶液)，搅拌半小时后加入250g干冰，搅拌1小时后缓慢升至室温，用15％乙酸调至pH＝6.5左右，过滤，烘干得化合物(6)1.2kg(4.89mol)，收率为97.8％，纯度为98.1％。[M+H]+＝250化合物(4)的合成在0℃条件下，往10L四口反应瓶中加入1.2kg(4.89mol)化合物(6)于6L二氯甲烷中，缓慢加入三苯基膦氯气复合物1.67kg(5mol)，TLC监控反应，反应12小时后结束，过滤，滤液直接用于下步反应。化合物(2)的合成在氮气保护下，-20℃条件下，往上述滤液中加入氯化亚铜5g(50mmol)，缓慢加入2L化合物(5)(2.5M二氯甲烷溶液)，TLC监控反应，反应16小时结束后缓慢升至室温，用15％乙酸调至pH＝6.8左右，过滤，滤液经减压浓缩得化合物(2)粗品，粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶得化合物(2)精制品1.46kg(4.58mol)，收率为93.7％，HPLC检测纯度：纯度为97.2％。[M+H]+＝319实施例2化合物(1)的制备在-20℃条件下，在氮气保护下，往20L反应釜中加入化合物(3)4.4L(2.5M四氢呋喃溶液)于反应溶剂5L无水二氯甲烷中，加入催化剂CuBr-SMe221g(0.1mol)和手性配体T00681g(0.1mol)，搅拌1小时后，缓慢加入化合物(2)3.18kg(10.0mol)的5L无水二氯甲烷溶液，TLC监控反应，反应12小时后结束，升至室温，缓慢倒入10L5％乙酸水溶液中，分液，水相经二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相在减压条件下浓缩得化合物(1)粗品，粗品经甲醇/水重结晶得精制品3.28kg(9.59mol)，其摩尔收率为95.9％，HPLC检测纯度：99.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.70–7.39(m,4H),7.29–6.97(m,2H),5.81(m,1H),4.99(m,1H),2.97–2.49(m,2H),2.49–2.29(m,1H),2.22(d,J＝9.4Hz,6H),2.18–1.95(m,3H),1.77–1.33(m,2H).ESI+[M+H]+＝343.实施例3按照实施例1的合成方法，不同之处在于：反应温度为20℃，反应溶剂四氢呋喃替换成为无水二氯甲烷，催化剂替换成溴化亚铜(0.1mol)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种依地普仑中间体的不对称合成方法，其特征在于，先将化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经不对称1，2‑加成反应制得依地普仑中间体化合物(1)，其反应式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种依地普仑中间体的不对称合成方法，其特征在于，先将化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经不对称1，2-加成反应制得依地普仑中间体化合物(1)，其反应式如下所示：2.根据权利要求1所述的依地普仑中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述化合物(2)和化合物(3)经不对称1，2-加成反应的溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的依地普仑中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述化合物(2)和化合物(3)经不对称1，2-加成反应的反应温度为-20℃～60℃。4.根据权利要求1所述的依地普仑中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述化合物(2)和化合物(3)经不对称1，2-加成反应中使用的手性配体选自以下T0...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄燕鸽，华鹏，张世忠，徐海清，袁君，许莹，游庆红，
申请(专利权)人：淮阴工学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32