阿魏酸-环糊精共价偶联化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种阿魏酸‑环糊精共价偶联化合物及其制备方法和应用。阿魏酸‑环糊精共价偶联化合物，其结构式如式Ⅰ所示：式Ⅰ中，M的结构式如式Ⅱ所示，X为NH或O，

Ferulic cyclodextrin covalent coupling compound and its preparation method and Application

The invention discloses a ferulic acid cyclodextrin covalently coupled compound and a preparation method and application thereof. A covalent coupling compound of ferulic acid with cyclodextrin. Its structural formula is shown in formula I. In formula I, the structural formula of M is shown in formula II, and X is NH or O.

【技术实现步骤摘要】
阿魏酸-环糊精共价偶联化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种阿魏酸-环糊精共价偶联化合物及其制备方法和应用，属于医药、食品领域。
技术介绍
阿魏酸(Ferulicacid,简称FA)是一种植物性酚酸，具有明显的抗氧化、清除自由基、抗炎抑菌等生物药理活性，可应用于药品、食品及化妆品等领域。但由于其水溶性小，稳定性差，暴露于空气、紫外线之后很容易被氧化，因而影响其进一步的使用和开发。阿魏酸的结构式如式1所示。环糊精(Cyclodextrin，简称CD)是淀粉在环糊精糖基转移酶的作用下降解得到的一种环状低聚糖，由D-(+)-吡喃葡萄糖通过α-1,4-糖苷键首尾相连形成。根据组成的吡喃葡萄糖的数量的不同，可以分为α-、β-和γ-环糊精，分别拥有6、7和8个葡萄糖单元(如式2-4所示)。环糊精的化学结构呈锥桶状，结构式如式5所示(式5中，p＝6为α环糊精，n＝7为β环糊精，n＝8为γ环糊精)，具有疏水性的空腔，因而可以和具有特定结构大小的疏水性分子形成复合物，从而提高脂溶性物质的稳定性和水溶性，从而作为脂溶性药物载体、食品添加剂、化妆品填料在工业技术上得到应用。目前，已有研究发表了用环糊精来包载阿魏酸制备得到环糊精-阿魏酸复合物，并已经证实这种复合物是通过范德华力、疏水相互作用等分子间作用力作用得到的，但这类复合物性质不稳定，在外界的温度，pH环境发生变化时，分子间作用力将会被破坏，从而进一步释放出阿魏酸分子，失去了提高水溶性和增强稳定性的目的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种阿魏酸-环糊精共价偶联化合物及其制备方法和应用，本专利技术阿魏酸-环糊精衍生物的水溶性提高，更加稳定；且保留了阿魏酸的抗氧化性和生物学活性。本专利技术提供的阿魏酸-环糊精共价偶联化合物，其结构式如式Ⅰ所示：式Ⅰ中，M的结构式如式Ⅱ所示，X为NH或O，式Ⅱ中，m为0～7的整数，n为1～8的整数，且m与n之和为6、7或8；R1、R2和R3均为OH、(CH2)x-或R4(CH2)y-，且R1、R2和R3中至少有一个为(CH2)x-或R4(CH2)y-；其中，R4为-NH-或x为大于等于0的整数，y为大于等于0的整数。本专利技术中，如式Ⅱ所示的结构中环形为本领域公知的常识，是环形结构式的表示方式。上述的共价偶联化合物中，式Ⅱ的R1、R2和R3中，x为0～10的整数，y可为0～10的整数；优选x可0～6的整数，y可为0～6的整数。本专利技术中，所示共价偶联化合物的结构式具体如下FA-CD(Ι)-FA-CD(Ⅴ)所示：本专利技术还提供了上述的如式Ⅰ所示阿魏酸-环糊精共价偶联化合物的制备方法，为如下(1)-(3)中任一种制备方法，分别包括如下步骤：(1)结构如式Ⅲ所示的磺酰化的环糊精先经过氨基化修饰，然后与阿魏酸进行缩合反应，即得到通过酰胺键相连的所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物，其结构式为式Ⅰ所示，其中X为NH；式Ⅲ中，R1”、R2”、R3”中至少有一个为m为0～7的整数，n为1～8的整数，且m与n之和为6、7或8；(2)所述磺酰化的环糊精与阿魏酸的钠盐反应，即得到通过酯键相连的所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物，其结构式为式Ⅰ所示，其中X为O；(3)所述磺酰化的环糊精与结构如式Ⅳ所示的阿魏酸衍生物通过click反应，即得到的所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物，其结构式为式Ⅰ所示，其中X为NH，R4为式Ⅳ中，q为≥1的整数。上述的所述方法(1)的步骤如下：将所述磺酰化的环糊精经氨基修饰，得到中间体，其结构式如式Ⅴ所示；所述中间体与所述阿魏酸进行缩合反应，即得到通过酰胺键相连的所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物，其结构式为式Ⅰ所示，其中X为NH；式Ⅴ中，R1’、R2’和R3’均为OH或NH(CH2)ZNH2，且R1’、R2’和R3’中至少有一个为NH(CH2)ZNH2；其中，Z为大于等于0的整数。上述式Ⅴ中，Z优选为2～6的整数。上述的所述方法(2)的步骤如下：将所述磺酰化的环糊精与所述阿魏酸的钠盐反应，即得到通过酰胺键相连的所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物，其结构式为式Ⅰ所示，其中X为O。上述的所述方法(3)的click反应步骤如下：所述磺酰化的环糊精与叠氮化钠反应得到叠氮基取代的环糊精中间体，所述叠氮基取代的环糊精中间体与所述阿魏酸衍生物反应，即得到所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物，其结构式为式Ⅰ所示，其中X为NH，R为本专利技术中，结构如式Ⅲ所示的磺酰化的环糊精均可从市面上购买得到；或者本领域人员根据结构如式Ⅲ所示的磺酰化的环糊精，采用相应的环糊精或取代环糊精为原料通过磺酰化直接制备得到，其磺酰化的制备方法均为本领域人员公知的方法。上述的制备方法中，所述方法(1)中，所述磺酰化环糊精进行氨基化的反应条件如下：反应温度可为60～90℃，具体可为70℃，反应时间可为6～10h，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，氨基化试剂为结构NH2(CH2)ZNH2的氨，其中，Z为大于等于0的整数；所示氨基化试剂中，Z优选为2～6的整数；所述中间体与所述阿魏酸进行缩合反应时加入的缩合剂包括碳二亚胺类缩合剂或者鎓盐类缩合剂，配合所述缩合剂使用的催化剂包括DMAP(4-二甲氨基吡啶)或HOBT。本专利技术中，所述碳二亚胺类缩合剂具体包括EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、DCC(二环己基碳二亚胺)；所述鎓盐类缩合剂具体包括HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)；其中缩合反应所需缩合剂/催化剂的优选组合为EDCI/DMAP，EDCI/HOBT，DCC/DMAP、DCC/HOBT；所述磺酰化的环糊精与过量的所述阿魏酸进行反应；上述的制备方法中，所述方法(2)中反应条件如下：反应温度可为80～120℃，具体可为100℃或90～110℃，反应时间可为12～36h，具体可为24h或18～24h，溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺；所述磺酰化的环糊精与过量的所述阿魏酸进行反应，所述阿魏酸的摩尔用量是环糊精上磺酰基的摩尔数的1～1.5倍。上述的制备方法中，所述方法(3)中，所述click反应条件如下：反应温度可为20～60℃，具体可为25℃或30～50℃，反应时间可为36～48h，具体可为48h或40～48h，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物；所述磺酰化的环糊精与过量的所述阿魏酸进行反应，阿魏酸的摩尔用量是环糊精上叠氮基的摩尔数的1～1.5倍；所述click反应用到的催化剂为五水合硫酸铜和抗坏血酸钠，二者的摩尔用量比为1:2～4。本专利技术中后处理均为本领域常规的操作处理。本专利技术进一步提供了所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物在制备抗癌药物、脂溶性药物载体、食品添加剂和化妆品填料中至少一种中的应用；所示抗癌药物包括抗肝癌药物、抗结肠癌药物和抗乳腺癌药物中的一种或任意几种。本专利技术具有以下优点：1、制备得到的阿魏酸-环糊精衍生物水溶性提高，且通过化学键合的方式链接更加稳定；2、保留了阿魏酸的抗氧化性和生物学活性；3、本专利技术阿魏酸-环糊精衍生物具有抗癌细胞增殖的效果，能用于制备抗癌药物。附图说明图1为本专利技术实施例1中FA-CD(Ι)的核磁共振氢谱图。图2为本专利技术实施例1中FA-CD本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.阿魏酸‑环糊精共价偶联化合物，其结构式如式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.阿魏酸-环糊精共价偶联化合物，其结构式如式Ⅰ所示：式Ⅰ中，M的结构式如式Ⅱ所示，X为NH或O，式Ⅱ中，m为0～7的整数，n为1～8的整数，且m与n之和为6、7或8；R1、R2和R3均为OH、(CH2)x-或R4(CH2)y-，且R1、R2和R3中至少有一个为(CH2)x-或R4(CH2)y-；其中，R4为-NH-或x为大于等于0的整数，y为大于等于0的整数。2.根据权利要求1所述的共价偶联化合物，其特征在于：式Ⅱ的R1、R2和R3中，x为0～10的整数，y为0～10的整数。3.权利要求1或2所述的如式Ⅰ所示阿魏酸-环糊精共价偶联化合物的制备方法，为如下(1)-(3)中任一种制备方法，分别包括如下步骤：(1)结构如式Ⅲ所示的磺酰化的环糊精先经过氨基化修饰，然后与阿魏酸进行缩合反应，即得到通过酰胺键相连的所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物，其结构式为式Ⅰ所示，其中X为NH；式Ⅲ中，R1”、R2”、R3”中至少有一个为m为0～7的整数，n为1～8的整数，且m与n之和为6、7或8；(2)所述磺酰化的环糊精与阿魏酸的钠盐反应，即得到通过酯键相连的所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物，其结构式为式Ⅰ所示，其中X为O；(3)所述磺酰化的环糊精与结构如式Ⅳ所示的阿魏酸衍生物通过click反应，即得到通过酰胺键相连的所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物，其结构式为式Ⅰ所示，其中X为NH，R4为式Ⅳ中，q为≥1的整数。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述方法(1)的步骤如下：将所述磺酰化的环糊精经氨基修饰，得到中间体，其结构式如式Ⅴ所示；所述中间体与所述阿魏酸进行缩合反应，即得到通过酰胺键相连的所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物，其结构式为式Ⅰ所示，其中X为NH；式Ⅴ中，R1’、R2’和R3’均为OH或NH(CH2)ZNH2，且R1’、R2’和R3’中至少有一个为NH(CH2)ZNH2；其中，Z为大于等于0的整数。5.根据权利要求3或...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩笑，张国权，江昊，罗勤贵，欧阳韶晖，郑建梅，
申请(专利权)人：西北农林科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61