一种头孢米诺钠的合成方法技术

本发明专利技术的目的是提供一种头孢米诺钠的合成方法，具体包括以下步骤:先将7β‑氨基‑7α‑甲氧基‑3‑[(1‑甲基‑1H‑5‑四唑基)‑巯甲基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸二苯基甲酯和二氯甲烷(7‑MAC)和溴代乙酰胺溴在一定条件下混合反应得到7β‑溴乙酰氨基‑7α‑甲氧基‑3‑[(1‑甲基‑1H‑5‑四唑基)‑巯甲基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸二苯基甲酯，然后脱去羧酸保护基后得到7β‑溴乙酰氨基‑7α‑甲氧基‑3‑[(1‑甲基‑1H‑5‑四唑基)‑巯甲基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸，将其与和D‑半胱氨酸盐酸盐反应得到头孢米诺钠。本发明专利技术提供的方法合成的头孢米诺钠的产品收率和纯度高，磷酸负载活性炭作为固体催化剂易从反应体系中分离，避免了酸废液的形成。

A synthetic method of cephalosporin Mino sodium

【技术实现步骤摘要】
一种头孢米诺钠的合成方法
本专利技术属于药物合成领域，具体地涉及一种头孢类化合物的合成方法，更具体地涉及一种头孢米诺钠的合成方法。
技术介绍
头孢类抗生素是一种重要的抗菌药，其能够破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌，并且它还具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少等优点。到目前为止，全世界已经具有头孢类抗生素70多个品种，在临床上已被广泛的应用。从上世纪中期开始，头孢类抗生素的研究一直是抗生素药物研发的一大热点，其从产生到现在已经经历了四代。从第一代的头孢氨苄、头孢羟氨苄到新一代的头孢噻肟钠、头孢曲松、头孢匹罗等，各代头孢菌素类抗生素虽各有特点，但其化学结构的共同特点是均有头孢菌素母核，即头孢霉素烷酸(7-ACA)母核。各类头孢菌霉素类抗生素均是在该母核的7位和3位引入不同侧链而得的衍生物。但该类抗生素的共同缺陷是对某些细菌产生的β-内酰胺酶不稳定，因此对一些可产生β-内酰胺酶的菌株所致感染的治疗效果收到影响。自从链霉菌中发现头霉素C后，经过合成修饰改造侧链而得到一些头霉素类抗生素药物。已有许多品种获得上市批准，并在临床上取得了满意的疗效。此类头孢类抗生素的品种由头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺和头孢替坦等。这类抗生素耐β-内酰胺酶性能强。头孢米诺钠的化学名称为(6R,7S)-7-{(S)-2-[(2-氨基-2-羧乙基巯基]-乙酰氨基}-7-甲氧基-3-{(1-甲基-1H-四唑-5-基)-巯基}-甲基-8-氧-5-硫-1-氮二环[4.2.0]-辛-2-羧酸钠七水化合物，分子式为C16H20N7NaO7S3·7H2O，为头霉素类抗生素，其作用性质与第三代头孢霉素相近，制成品为七水化合物，为白色或微黄白色结晶性粉末，溶于水。其具有双重的作用机制，对β-内酰胺酶高度稳定，与青霉素结合蛋白(PBP)具有高度的亲和性，与之结合可阻止细菌细胞壁的合成，还特有作用于肽聚糖的机制，其β位侧链末端的D-半胱氨酸与肽聚糖结合，抑制脂蛋白同肽聚糖结合，使细胞壁形成球状突起，从而形成很强的溶菌作用，达到快速杀菌的效果。其对革兰阳性菌和革兰阴性菌由广谱的杀菌活性，特别对大肠杆菌、克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、变形杆菌及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用，临床主要用于治疗敏感细菌引起的呼吸系统感染，泌尿系统感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症等症状。由于头孢米诺钠重要的临床价值，国内外对头孢米诺钠的合成方法进行了深入研究，报道了许多合成方法，主要的合成工艺路线有以7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(简称7-MAC)为起始原料的合成工艺落线和以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸(简称7-ACA)为起始原料的合成工艺路线。在在缚酸剂N,N-二甲基苯胺的存在下，7-MAC与溴代乙酰溴进行酰化反应，生成使7-MAC7β-氨基酰化的中间物Ⅰ；之后，Ⅰ在三氟醋酸存在下脱去羧酸保护基二苯甲基，得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(Ⅱ)；Ⅱ与D-半胱氨酸盐酸盐在接近中性条件下进行缩合反应，成盐后得到头孢米诺钠七水合物粗品；最后，粗品经精制后得到无菌注射用头孢米诺钠七水合物。中国专利2009106944..2公开了一种新路线的头孢米诺钠的化合物，包括7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，然后脱去羧酸保护基后得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠的步骤，该步骤的反应条件为在水溶液进行，以碘化钠为催化剂，反应体系的pH值为7.5-8.0，并保持反应温度为30±5℃。中国专利20111090839.2公开了一种头孢米诺钠的制备方法，将7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸与D-半胱氨酸盐酸盐溶解于水中，用碳酸氢钠调节pH值至6.0-7.0，进行缩合反应，采用非极性大孔树脂X5层析柱纯化，乙醇-水溶液或无水乙醇重结晶等操作即可得到目标产品。目前现有技术中，7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯水解成7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸多采用大量的无机或有机酸，易对环境造成污染，并且容易腐蚀反应器，不利于工业生产，在7β-酰氨基上引入D-半胱氨酸的方法在水溶液进行缩合反应，容易产生副反应，影响产品的收率和纯度。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足，提供了一种头孢米诺钠的合成方法，提高了合成的头孢米诺钠的产率和纯度。本专利技术提供了一种头孢米诺钠的合成方法，先将7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯和二氯甲烷(7-MAC)和溴代乙酰胺溴在一定条件下混合反应得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，然后脱去羧酸保护基后得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，将其与和D-半胱氨酸盐酸盐反应得到头孢米诺钠。所述的合成方法具体包括以下步骤：(1)酰化：7-MAC和N,N-二甲基苯胺在二氯甲烷中搅拌溶解混合后，在8-12℃下滴加溴代乙酰溴，滴加完毕后在8-12℃下搅拌20-40分钟，反应完毕后，依次用5％的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，分层后的有机相用无水硫酸钠脱水干燥，过滤后去除硫酸钠，将得到的滤液用作为洗涤用的二氯甲烷洗涤后浓缩得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯；(2)脱羧酸保护基：向步骤(1)得到产物7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯中加入固体催化剂和水，在30-35℃反应30分钟后冷却至室温，过滤去除固体催化剂，将得到的滤液用氢氧化钠溶液调节pH＝7.8-8.2，用丙酸乙酯洗涤，将水相用盐酸调节pH＝3后，然后用丙酸乙酯萃取，将得到的有机相用水洗涤，经过无水硫酸干燥、过滤，浓缩后得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸；(3)缩合：将步骤(2)得到的7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸和D-半胱氨酸盐酸盐加入到水中，用10％的碳酸氢钠水溶液调节反应体系的pH值为6.5-6.8，搅拌溶解后，在超声的条件室温反应2个小时后，加入溶剂搅拌，析出晶体，将得到的晶体过滤干燥，即得到所述的头孢米诺钠。所述步骤(1)中的的7-MAC、N,N-二甲基苯胺、溴代乙酰溴和二氯甲烷的质量比为4-4.4:1:1.4-1.8:37-42；所述步骤(2)中的固体催化剂为磷酸负本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢米诺钠的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)酰化：7β‑氨基‑7α‑甲氧基‑3‑[(1‑甲基‑1H‑5‑四唑基)‑巯甲基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸二苯基甲酯、溴代乙酰溴和N,N‑二甲基苯胺在二氯甲烷的存在下反应生成7β‑溴乙酰氨基‑7α‑甲氧基‑3‑[(1‑甲基‑1H‑5‑四唑基)‑巯甲基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸二苯基甲酯；(2)脱羧酸保护基：向步骤(1)得到产物7β‑溴乙酰氨基‑7α‑甲氧基‑3‑[(1‑甲基‑1H‑5‑四唑基)‑巯甲基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸二苯基甲酯中加入固体催化剂和水反应得到7β‑溴乙酰氨基‑7α‑甲氧基‑3‑[(1‑甲基‑1H‑5‑四唑基)‑巯甲基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸；(3)缩合：将步骤(2)得到的7β‑溴乙酰氨基‑7α‑甲氧基‑3‑[(1‑甲基‑1H‑5‑四唑基)‑巯甲基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸和D‑半胱氨酸盐酸盐加入到水中，在超声的条件下室温反应，加入溶剂搅拌，析出晶体，即得到所述的头孢米诺钠。

【技术特征摘要】
1.一种头孢米诺钠的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)酰化：7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯、溴代乙酰溴和N,N-二甲基苯胺在二氯甲烷的存在下反应生成7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯；(2)脱羧酸保护基：向步骤(1)得到产物7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯中加入固体催化剂和水反应得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸；(3)缩合：将步骤(2)得到的7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸和D-半胱氨酸盐酸盐加入到水中，在超声的条件下室温反应，加入溶剂搅拌，析出晶体，即得到所述的头孢米诺钠。2.如权利要求1所述的头孢米诺钠的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的的7-MAC、N,N-二甲基苯胺、溴代乙酰溴和二氯甲烷的质量比为4-4.4:1:1.4-1.8:37-42。3.如权利要求1所述的头孢米诺钠的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的固体催化剂为磷酸负载活性炭；所述步骤(2)中的7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸、固体催化剂和水的质量比为10:1:50。4.如权利要求3所述的头孢米诺钠的合成方法，特征在于：所述的磷酸负载活性炭的制备方法，具体包括以下步骤：S1:用0.1mol/L的氢氧化钠的水溶液和0.1mol/L的盐酸的水溶液依次对活性炭进行处理，除去活性炭表面负载的可溶性酸碱杂质，得到处理后的活性炭；S2：将处理后的活性炭浸渍在25％的硫酸水溶液中浸渍3小时后，过滤，真空干燥后得到活化后的活性炭；S3：将活化后的活性炭与20％的磷酸水溶液混合，在40-60℃下反应2小时后冷却至室温，在室温下浸渍24小时后，过滤，干燥，得到所述的磷酸负载活性炭催化剂。5.如权利要求4所述的头孢米诺钠的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中的活化后的活性炭与20％的磷酸水溶液的质量比为1:3.5-4。6.如权利要求1所述的头孢米诺钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：许伟龙，王雄强，曾建江，王宝，
申请(专利权)人：广东立国制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44