本发明专利技术公开了一种制备和纯化依鲁替尼的方法，(R)‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺(Ⅱ)与丙烯酰氯在包含有机碱和金属氢氧化物的混合碱作用下缩合，生成依鲁替尼(Ⅰ)。本发明专利技术的合成方法后处理操作简单、不会产生大量絮状物、产物纯度高、收率高，适合工业化生产。
A method for preparation and purification of erlotinib
The invention discloses a method for preparing and purifying ilutinil, (R) (4_phenoxyphenyl) (piperidine_3-yl) H pyrazole [3,4_d] pyrimidine_4-amine (II) and acryloyl chloride condensate to form ilutinil ( The synthetic method has the advantages of simple post-treatment operation, no large amount of flocs, high purity and high yield, and is suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种制备和纯化依鲁替尼的方法
本专利技术涉及一种制备和纯化依鲁替尼的方法。
技术介绍
依鲁替尼(Ibrutinib,Ⅰ)，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，商品名为Imbruvica，是强生制药公司和Phar-macyclics公司合作研发的靶向抗癌新药，于2013年11月13日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，该药用于套细胞淋巴瘤(mantlecelllympho-ma，MCL)的治疗。根据起始原料的不同，依鲁替尼主要有两种合成路线。路线一，如专利US007514444B2报道的，以1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为起始原料，经溴代或碘代后得到3-卤代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。3-卤代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺与适当取代的苯基硼酸进行钯介导的交叉偶联反应，得到化合物(Ⅲ)。在偶氮二甲酸二异丙酯和树脂结合的PPh3条件下，化合物(Ⅲ)通过Mitsunobu反应与N-Boc-3-羟基哌啶偶合，随后用盐酸去保护后得到化合物(Ⅱ)。化合物(Ⅱ)与丙烯酰氯偶合，得到依鲁替尼(Ⅰ)。路线二，以4-苯氧基苯甲酸为原料，经氯代、与丙二腈缩合、甲基化、与水合肼环合、与甲酰胺环合制得化合物(Ⅲ)。化合物(Ⅲ)经Mitsunobu反应及脱Boc保护基制得化合物(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)与丙烯酰氯偶合，得到依鲁替尼(Ⅰ)。无论哪一条路线，最后一步反应都是以化合物(Ⅱ)和丙烯酰氯反应得到依鲁替尼(Ⅰ)。目前已知的所有方法从化合物(Ⅱ)制备依鲁替尼(Ⅰ)的反应都是采用单一的无机碱如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠等，或者单一的有机碱如二异丙基乙基胺、三乙胺等。在研究中，我们发现，在这一步的合成中，若采用单一的有机碱，如二异丙基乙基胺、三乙胺等，反应能顺利进行，而且后处理很简单，但是在反应中，所用试剂丙烯酰氯即使在低温条件下也会慢慢分解成氯丙酰氯。在反应中，氯丙酰氯非常容易与化合物(Ⅱ)反应，从而形成杂质(Ⅳ)，其含量在0.6～1.0％。杂质(Ⅳ)与依鲁替尼(Ⅰ)结构相似，难以清除，导致产物需要多次重结晶提纯才能达标(单个杂质小于0.1％)。若采用单一的无机碱，如碳酸钾、氢氧化钠等，反应效率比有机碱差，收率偏低。特别是采用单一无机碱时，后处理会产生明显的絮状物，尤其当体系放量至百克级时，絮状物特别明显，导致分液非常困难，很难进行放大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种制备依鲁替尼的合成方法，后处理操作简单、收率高、纯度高、适合工业化生产。本专利技术具体步骤为：在混合碱以及适当溶剂存在下，(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(Ⅱ)与丙烯酰氯发生缩合反应，生成依鲁替尼(Ⅰ)，其中混合碱包含以下两种组分，第一组分为有机碱，第二组分为金属氢氧化物。本专利技术涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：本专利技术所述从化合物(Ⅱ)和丙烯酰氯制备化合物(Ⅰ)的反应是在混合碱的作用下进行的，混合碱的第一组分为有机碱，选自二异丙基乙基胺、三乙胺、DBU、DABCO、吡啶、N-甲基吗啉；第二组分为金属氢氧化物，选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。有机碱的用量为化合物(Ⅱ)的1.0～2.0当量；金属氢氧化物的用量为化合物(Ⅱ)的0.1～0.2当量。本专利技术所述从化合物(Ⅱ)和丙烯酰氯制备化合物(Ⅰ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺。本专利技术所述从化合物(Ⅱ)和丙烯酰氯制备化合物(Ⅰ)的反应中，反应温度为-15～40℃。本专利技术所述从化合物(Ⅱ)和丙烯酰氯制备化合物(Ⅰ)的反应的操作过程大致如下：在反应瓶中加入化合物(Ⅱ)、溶剂、有机碱、金属氢氧化物，滴加丙烯酰氯，在-15～40℃下反应1～24小时。反应完后，用柠檬酸溶液洗涤。分出有机层，有机层浓缩得油状物，重结晶后得依鲁替尼(Ⅰ)。本技术方案与
技术介绍
相比，本专利技术的优点在于：本专利技术发现，在金属氢氧化物，如氢氧化钠作用下，杂质(Ⅳ)极易发生消除反应重新转化为依鲁替尼(Ⅰ)。因此，本专利技术采用混合碱替代单一的无机碱或者有机碱，不仅转化率高，且反应中不可避免的由氯丙酰氯产生的杂质(Ⅳ)在催化量金属氢氧化物作用下会完全转化为产物，从而在反应体系中就抑制住该杂质，此外后处理简单，不会出现大量絮状物，最终以高收率、高纯度地制备了依鲁替尼(Ⅰ)，适合工业化生产。具体实施方式下面通过实施例具体说明本专利技术的内容：实施例1：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(Ⅰ)的合成在反应瓶中加入化合物Ⅱ(115.8g，0.3mol)、二异丙基乙基胺(42.6g，0.33mol)、氢氧化钠(1.2g，0.03mol)和二氯甲烷(1.5L)。-5℃下，滴加丙烯酰氯(30.0g，0.33mol)，滴完后室温反应3h。反应完成后，往体系中加入5％柠檬酸水溶液(1.5L)，萃取，分出有机层。减压除去二氯甲烷得油状物，加入60％的甲醇水溶液(2L)，加热至体系溶清，随后在5～10度下充分搅拌10h。过滤出固体，烘干后得到119.1g苍白色固体(Ⅰ)，收率90.2％，mp152～153℃；HPLC纯度99.58％，单杂小于0.1％；ESI-MS(m/z):441[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.48-1.60(m1H),1.89-1.93(m,1H),2.08-2.14(m,1H),2.25-2.30(m,1H),2.94-3.0(m,0.5H),3.18-3.25(m,1H),3.63-3.75(m,0.5H),4.02-4.11(m,0.5H),4.15-4.25(m,1H),4.49-4.60(m,0.5H),4.65-4.78(m,1H),5.57-5.73(m,1H),6.02-6.18(m,1H),6.65-6.75(m,0.5H),6.81-6.92(m,0.5H),7.12-7.20(m,5H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.65(dJ＝8.0Hz,2H),8.25(s,1H)。实施例2：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(Ⅰ)的合成在反应瓶中加入化合物Ⅱ(115.8g，0.3mol)、三乙胺(46.8g，0.45mol)、氢氧化钾(2.52g，0.045mol)和四氢呋喃(1.5L)。室温下，滴加丙烯酰氯(30.0g，0.33mol)，滴完后室温反应1h。反应完成后，浓缩除四氢呋喃。往残余物中加入乙酸乙酯(1.5L)和5％柠檬酸水溶液(1.5L)，萃取，分出有机层。减压除去乙酸乙酯得油状物，加入60％的甲醇水溶液(2L)，加热至体系溶清，随后在5～10度下充分搅拌10h。过滤出固体，烘干后得到112.5g苍白色固体(Ⅰ)，收率85.3％，HPLC纯度99.51％，单杂小于0.1％。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备和纯化依鲁替尼的方法，具体步骤为：在混合碱以及适当溶剂存在下，(R)‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺(Ⅱ)与丙烯酰氯缩合生成依鲁替尼(Ⅰ)，其中混合碱包含以下两种组分，第一组分为有机碱，第二组分为金属氢氧化物，
【技术特征摘要】
1.一种制备和纯化依鲁替尼的方法，具体步骤为：在混合碱以及适当溶剂存在下，(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(Ⅱ)与丙烯酰氯缩合生成依鲁替尼(Ⅰ)，其中混合碱包含以下两种组分，第一组分为有机碱，第二组分为金属氢氧化物，2.根据权利要求1所述的制备依鲁替尼的方法，其特征在于制备化合物(Ⅰ)所用的混合碱的第一组分有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、DBU、DABCO、吡啶、N-甲基吗啉；所用的有机碱的用量为化合物(Ⅱ)的1.0～2....
【专利技术属性】
技术研发人员：陈欢生，
申请(专利权)人：厦门医学院，
类型：发明
国别省市：福建,35
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