本发明专利技术涉及替莫唑胺和黄芩素的共晶及其制备方法。具体的,本发明专利技术所述的共晶其X射线粉末衍射图在2theta值为7.7±0.2°、8.6±0.2°、12.7±0.2°处具有特征峰。本发明专利技术提供的共晶与现有替莫唑胺、黄芩素原料药相比,两种药物成分的稳定性、溶解性、药代动力学性质等方面具有明显优势,对未来开发这两种药物的联合用药具有重要价值。
Eutectic and preparation of temozolomide and baicalein
The invention relates to the eutectic of temozolomide and baicalein and the preparation method thereof. Specifically, the X-ray powder diffraction pattern of the eutectic has characteristic peaks at 2 theta values of 7.7 [0.2], 8.6 [0.2], and 12.7 [0.2]. Compared with the existing temozolomide and baicalein raw materials, the eutectic provided by the invention has obvious advantages in the stability, solubility and pharmacokinetic properties of the two drug components, and is of great value for the future development of the combination of the two drugs.
【技术实现步骤摘要】
替莫唑胺和黄芩素的共晶及其制备方法
本专利技术涉及化学医药领域,特别是涉及一种替莫唑胺和黄芩素的共晶及其制备方法。
技术介绍
替莫唑胺(temozolomide,TMZ)是一种含有咪唑四嗪环的烷化剂类抗肿瘤药物,化学名为3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5,1-d]并1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺,其化学结构式为:替莫唑胺属于前体药物,本身并没有活性,在生理pH水平下经非酶途径转化为活性化合物MITC(5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺),后者进一步水解成AIC(5-氨基-咪唑-4-酰胺)和甲基重氮离子,随后甲基重氮离子通过作用于鸟嘌呤上的O6和N7位点甲基化DNA,使其无法与胸腺嘧啶配对而产生细胞毒性,发挥抗肿瘤活性。该药可通过血脑屏障,故对脑部肿瘤效果较好,对白血病,黑色素瘤,淋巴瘤及实体瘤也有明显的效果。该药于1999年1月20日获得欧洲药品管理局(EMEA)批准上市,获准适应症为常规治疗后病情仍有发展或复发的多形性胶质母细胞瘤(脑癌);1999年8月11日通过美国食品和药品管理局(FDA)批准上市,获准适应症为多形性胶质母细胞瘤和退形性星形胶质细胞瘤等。临床常用为口服胶囊,口服后吸收迅速,生物利用度高,药代动力学显示其血药浓度于1小时内达峰,之后消除迅速,平均半衰期为1.7~1.8小时,在病灶处难以维持有效的药物浓度。为了确保替莫唑胺的安全和疗效,迫切需要改善其稳定性、延长其口服半衰期。黄芩素(baicalein)的化学名为5,6,7-三羟基黄酮,其化学结构式为:黄芩素是唇形科植物黄芩中的一个黄酮类化合物,具有多种药理作用,如抗氧化、清除自由基、抗炎、抗病毒、抗过敏等,对也脑血管、肾脏、肝脏、神经系统均具有保护作用。此外,黄芩素具有广谱的抗肿瘤活性,对包括肺癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌等多种肿瘤具有显著的抑制效果。最近有研究表明,黄芩素可以通过降低U87胶质瘤中HIF-1α,VEGF和VEGFR2的表达,抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡并阻滞细胞周期,显著抑制小鼠脑胶质瘤的生长并延长其生存期(F.WangandY.Jiang,J.Neurooncol.,2015,124,5-11)。黄芩素化合物为黄色针状晶体,溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯及热冰醋酸,微溶于氯仿。黄芩素不溶于水,亲水性很差,所以它难以被消化道粘膜吸收,口服吸收差,大大限制了它的临床应用。目前国内临床上主要用于抗菌消炎和抗感染,国外还没黄芩素制剂上市。药物共结晶是指药物分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐及非离子化合物分子以氢键、π-π堆积作用、范德华力等非共价键作用而结合在同一晶格中的晶体。在不破坏药物共价键的前提下,共晶的形成可以改变药物的理化性质,包括稳定性、溶解性和生物利用度等。此外,形成共晶以后,也可以改变一些药物的药代动力学参数,如Cmax(血药峰浓度)、Tmax(达峰时间)、t1/2(消除半衰期)和AUC(血药浓度-时间曲线下面积)等(A.H.Smith,P.Kavuru,K.K.Arora,S.Kesani,J.Tan,M.J.Zaworotko,R.D.Shytle,MolPharmaceutics,2013,10(8),2948-2961)。当两种药物形成共晶时,可以在改善两者理化性质和药动学参数的同时,达到联合用药的目的(R.Thipparaboina,D.Kumar,R.B.Chavan,N.R.Shastri,DrugDiscov.Today,2016,21,481-490)。迄今为止,专利WO2011/036676报道了替莫唑胺和草酸、琥珀酸、水杨酸、邻氨基苯甲酸、D,L-苹果酸、D,L-酒石酸的共晶,稳定性相比替莫唑胺原料药得到显著改善,且共晶中的替莫唑胺在生理条件下的半衰期也明显延长。另有文献报道了替莫唑胺与烟酰胺、异烟碱、糖精、咖啡因、吡嗪酰胺、对羟基苯甲酰胺的共晶(P.Sanphui,N.J.Babu,A.Nangia,Cryst.GrowthDes.,2013,13(5),2208-2219)。专利CN103848803A中涉及一种黄芩素和烟酰胺的共晶,溶解度相比黄芩素本身提高约2倍。专利CN105218500A公开了黄芩素和咖啡因形成的一种共晶,其最大溶出浓度超过黄芩素原料药3倍以上,大鼠口服生物利用度提高了4倍。此外,有文献还报道了黄芩素与异烟肼、烟酰胺、茶碱的共晶(B.Zhu,Q.Zhang,J.Wang,X.Mei,Cryst.GrowthDes.,2017,17(4),1893-1901)。目前,尚未见将替莫唑胺和黄芩素两种药物活性成分制成共晶的相关报道。
技术实现思路
为了解决上述存在问题,本专利技术通过研究发现了一种替莫唑胺和黄芩素的共晶,一方面可以改善这两种药物的稳定性、溶解性和药代动力学性质;另一方面可以联合替莫唑胺和黄芩素用于癌症,特别是神经胶质细胞瘤的治疗。本专利技术的目的在于提供替莫唑胺-黄芩素共晶及其制备方法和应用。本专利技术所采取的技术方案是:一种替莫唑胺和黄芩素的共晶,所述的共晶结构式如式(I)所示,包含摩尔比为1:1的替莫唑胺和黄芩素;进一步的,上述所述共晶以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2θ值为7.7±0.2°、8.6±0.2°、12.7±0.2°处具有特征峰。进一步的,上述所述共晶的X射线粉末衍射图还在2θ值为18.4±0.2°、26.9±0.2°、27.6±0.2°中的一处或多处具有特征峰。进一步的,上述所述共晶的X射线粉末衍射图还在2θ值为10.7±0.2°、15.4±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°中的一处或多处具有特征峰。进一步的,上述所述共晶的X射线粉末衍射图还在2θ值为18.4±0.2°、26.9±0.2°、27.6±0.2°、10.7±0.2°、15.4±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°处均具有特征峰。进一步的,上述所述共晶在被加热至192~202℃时出现一个放热峰。进一步的,上述所述共晶在被加热至180℃附近开始分解,并且在此温度之前无重量损失。供一种莫唑胺和黄芩素的共晶单晶,该共晶单晶为单斜晶系,空间群为P21/c,晶胞参数α=90°,β=99.2±0.2°,γ=90°。在一个具体的实施方案中,晶胞参数为α=90°,β=99.157°,γ=90°。进一步的,上述共晶单晶的不对称结构单元中包含有一个替莫唑胺分子,一个黄芩素分子;晶体的单位晶胞中包含四个替莫唑胺分子,四个黄芩素分子。一种替莫唑胺和黄芩素的共晶的制备方法,其包括将摩尔比为1:0.9~1.1的替莫唑胺和黄芩素在水、醇类、酯类、酮类、醚类、烷基腈类中的一种或多种溶剂体系中混匀,通过搅拌析晶得固体即为替莫唑胺和黄芩素共晶。进一步的,醇类溶剂为甲醇、乙醇中的至少一种;酯类溶剂为乙酸甲酯;酮类溶剂为丙酮;醚类溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种;烷基腈类溶剂为乙腈。进一步的,所述的溶剂体系选自水、甲醇、乙醇、乙酸甲酯、丙酮、乙腈中的一种或多种。进一步的,所述搅拌的温度为0~50℃。进一步的,所述的替莫唑胺和黄芩素的混合物的投料质量与所述的溶剂体系的投料体积比为10~50mg/mL。一种药物组合物,包括上述所述替莫唑胺和黄芩素的共晶本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种替莫唑胺和黄芩素的共晶,其特征在于:所述的共晶结构式如式(I)所示:
【技术特征摘要】
1.一种替莫唑胺和黄芩素的共晶,其特征在于:所述的共晶结构式如式(I)所示:包含摩尔比为1:1的替莫唑胺和黄芩素。2.根据权利要求1所述的共晶,其特征在于:所述的共晶以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2θ值为7.7±0.2°、8.6±0.2°、12.7±0.2°处具有特征峰。3.根据权利要求2所述的共晶,其特征在于:所述的共晶的X射线粉末衍射图还在2θ值为18.4±0.2°、26.9±0.2°、27.6±0.2°、10.7±0.2°、15.4±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°中的一处或多处具有特征峰。4.一种替莫唑胺和黄芩素的共晶单晶,其特征在于:该共晶为权利要求1~3中任一项所述的共晶,该共晶单晶为单斜晶系,空间群为P21/c,晶胞参数为α=90°,β=99.2±0.2°,γ=90°。5.根据权利要求4所述的替莫唑胺和黄芩素的共晶单晶,其特征在于:该共晶单晶的晶胞参数为α=90°,β=99.157°,γ=90°。6.权...
【专利技术属性】
技术研发人员:李金美,陈嘉媚,鲁统部,
申请(专利权)人:天津理工大学,
类型:发明
国别省市:天津,12
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