莫西沙星侧链及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及由莫西沙星侧链二盐酸盐(Ⅴ)合成莫西沙星侧链((S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I))的方法，该方法工艺成本低、流程短、操作简便，具有巨大的市场应用价值及大规模推广使用的潜力。本发明专利技术同时还包括(4S,7S)‑6‑苄基‑1‑((R)‑1‑苯乙基)‑八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶(II)合成所述莫西沙星侧链二盐酸盐的方法，及(4S,7S)‑6‑苄基‑1‑((R)‑1‑苯乙基)‑八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶(II)的合成方法。

Preparation of moxifloxacin side chain and its intermediates

The invention relates to a method for synthesizing moxifloxacin side chain ((S, S) 2,8_diazepine [4,3,0] nonane (I)) from moxifloxacin side chain dihydrochloride (V). The method has the advantages of low cost, short process flow, simple operation, great market application value and large-scale popularization and utilization potential. The invention also includes a method for synthesizing the moxifloxacin side chain dihydrochloride side chain dihydrochloride, and a method for synthesizing the moxifloxacin side chain dihydrochloride, and a moxifloxacin side chain dihydrochloride side chain dihydrochloride, and a moxifloxacin side chain didihydrodihydrochloride side chain dibenbenzyl benbenbenzyl benbenzyl 1 benbenbenzyl 1 benbenzyl 1 (R) 1 (R) 1 phphenethyl 1 (R) 1 phenylethyl ethyl methmethmethyl pyrrolipyrrolipyrrolio [3,4 b] pyrrolipyridyl pyridine (II) pyridine (II), and a moxifloxacinside chain dihydrodihydrochlorisalt, and a moxiSynthesis of pyrrolidone [3,4] b] pyridine (II).

【技术实现步骤摘要】
莫西沙星侧链及其中间体的制备方法
本专利技术涉及一种喹诺酮类抗菌药物莫西沙星侧链((S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I))的合成方法，还涉及中间体莫西沙星侧链二盐酸盐及(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)的制备方法。
技术介绍
德国Bayer公司研发的第四代喹诺酮类人工合成抗菌药莫西沙星(moxifloxacin)是一类较新的抗菌药，具有抗菌性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等优点。1999年上市至今在临床上广泛应用于用于治疗呼吸系统感染、生殖系统感染、皮肤软组织感染等。莫西沙星侧链((S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I))是制备莫西沙星的关键中间体，目前制备莫西沙星侧链的方法主要是采用手性拆分的方式得到光学活性的产物，这些工艺存在异构体、拆分试剂回收利用等问题，工艺流程繁琐，经济效益低。也有手性合成的方法在陆续发展出来，但是这些工艺大都步骤较多、操作繁琐，需要多次分离纯化，既不经济也不环保，工业化生产局限性较大。由于该化合物是制备莫西沙星侧链的主要中间体，因此开发一种成本低、工艺短的合成技术，将具有巨大的市场应用价值。中国专利申请201110312411和201280003246公开的合成路线中(参见路线一)，采用吡咯烷-3-酮与手性胺R(+)-1-苯乙胺通过脱水反应得到亚胺或烯胺化合物，再用金属催化氢化还原所述的亚胺或烯胺化合物得到具有手性的仲胺化合物，然后通过强碱作用或多步转化实现分子内关环得到(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)，整个过程步骤较多、操作繁琐，需要多次分离纯化，既不经济也不环保，工业化生产局限性较大。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种成本低、工艺短的制备(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)的方法，能够降低工艺成本、减少废物排放，适合于大规模工业化生厂。为实现该目的而采用的技术方案是这样的：即一种用于制备莫西沙星侧链的中间体的制备方法，反应式如下：制备步骤为：在反应器中加入1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮(III)和无水甲苯，控制温度≤40℃，机械搅拌下加入R(+)-1-苯乙胺(IV)，加料完毕，控制温度在100-120℃之间，用分水装置分水12～24小时；气相色谱或液相色谱检测原料1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮(III)反应完毕，浓缩除去甲苯；加入有机溶剂，控制温度在-10～10℃之间，分批加入负氢转移试剂，加料完毕，控制温度在10-50℃之间，反应0.5-2小时；所述有机溶剂选自低级脂肪醇溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂；气相色谱检测之前生成的中间体亚胺消失完全，控制温度在-10～10℃之间，加入饱和氯化铵的水溶液，用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，得(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)的粗品；所述有机溶剂选自低级脂肪醇溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂；将(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)的粗品经快速柱层析纯化，得目标产物(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)。进一步地，所述步骤中1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮(III)和R(+)-1-苯乙胺(IV)的摩尔比为1：1～3。所述步骤中的1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮(III)和负氢转移试剂的摩尔比为1：0.25～5。所述低级脂肪醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯，所述醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚。所述负氢转移试剂选自硼氢化物或铝氢化物：所述硼氢化物选自硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠或三乙基硼氢化锂；所述铝氢化物选自四氢铝锂、三甲氧基氢化锂铝、三乙氧基氢化锂铝、三叔丁氧基氢化锂铝或双(甲氧乙氧基)铝氢化物。本专利技术的目的之二是提供一种成本低、工艺短、用上述中间体(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)制备莫西沙星侧链二盐酸盐的制备方法，能够减少由于运输、储存过程中莫西沙星侧链氧化而造成的纯度下降，进而减少因莫西沙星侧链的纯化而造成的废物排放和成本提高，更加适合于大规模工业化生厂，具有巨大的市场应用价值。反应式如下：制备步骤为：在反应器中加入(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)，用含有饱和氯化氢的有机溶剂溶解后加入适量5％的Pd/C，置换氢气，在氢气氛围下反应24小时；气相色谱法检测反应进程，原料消耗完全后，硅藻土垫抽滤除去钯碳，滤饼用含有饱和氯化氢的有机溶剂洗，浓缩除去溶剂，得目标产物莫西沙星侧链二盐酸盐(Ⅴ)。进一步地，所述含有饱和氯化氢的有机溶剂选自低级脂肪醇溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂；其中低级脂肪醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲酸乙酯；醚类溶剂乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。上述(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)与Pd/C的摩尔比为1：0.1～1。所述步骤中的通入氢气的大气压为1～30atm。本专利技术的目的之三是提供一种成本低、工艺短、用上述莫西沙星侧链二盐酸盐(Ⅴ)制备莫西沙星侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(I))的方法，能够降低工艺成本、减少废物排放，更加适合于大规模工业化生厂，具有巨大的市场应用价值。反应式如下：制备步骤为：在反应器中，将莫西沙星侧链二盐酸盐(Ⅴ)溶解于有机溶剂中，降温，分批加入碱，控制温度，搅拌数小时，抽滤除去生成的盐，浓缩，经减压蒸馏可得目标产物莫西沙星侧链。进一步地，所述步骤中的有机溶剂选自低级脂肪醇溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂；所述低级脂肪醇溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇，酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲酸乙酯，醚类溶剂选自乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。所述步骤中的碱选自固体无机碱或有机碱，所述固体无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，所述有机碱选自氨水、三乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。本专利技术与现有技术相比具有以下优点和积极效果：1、本专利技术首先提供了一种“一锅煮”制备(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)的方法，该方法中，各种原料试剂均可商业获得或者快速制备，原料来源广泛，价格低廉，且各种试剂常温常压下能够稳定存在，操作处理方便，适合大规模生产。同时达到了简化工艺、降低成本、减少环境污染和危害，具有巨大的市场应用价值。2、本专利技术提供的一种制备莫西沙星侧链二盐酸盐的方法，能减少由于运输、储存过程中莫西沙星侧链氧化而造成的纯度下降，进而减少因莫西沙星侧链的纯化而造成的废物排放和成本提高，简便实用，成本低，收率本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备莫西沙星侧链的中间体的制备方法，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种用于制备莫西沙星侧链的中间体的制备方法，反应式如下：制备步骤为：在反应器中加入1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮(III)和无水甲苯，控制温度≤40℃，机械搅拌下加入R(+)-1-苯乙胺(IV)，加料完毕，控制温度在100-120℃之间，用分水装置分水12～24小时；气相色谱或液相色谱检测原料1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮(III)反应完毕，浓缩除去甲苯；加入有机溶剂，控制温度在-10～10℃之间，分批加入负氢转移试剂，加料完毕，控制温度在10-50℃之间，反应0.5-2小时；所述有机溶剂选自低级脂肪醇溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂；气相色谱检测之前生成的中间体亚胺消失完全，控制温度在-10～10℃之间，加入饱和氯化铵的水溶液，用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，得(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)的粗品；所述有机溶剂选自低级脂肪醇溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂；将(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)的粗品经快速柱层析纯化，得目标产物(4S,7S)-6-苄基-1-((R)-1-苯乙基)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)。2.根据权利要求1所述的一种用于制备莫西沙星侧链的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤中1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮(III)和R(+)-1-苯乙胺(IV)的摩尔比为1：1～3。3.根据权利要求1所述的一种用于制备莫西沙星侧链的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤中的1-苄基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮(III)和负氢转移试剂的摩尔比为1：0.25～5。4.根据权利要求1所述的一种用于制备莫西沙星侧链的中间体的制备方法，其特征在于，所述低级脂肪醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯，所述醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚。5.根据权利要求1或3所述的一种用于制备莫西沙星侧链的中间体的制备方法，其特征在于，所述负氢转移试剂选自硼氢化物或铝氢化物：所述硼氢化物选自硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠或三乙基硼氢化锂；所述铝氢化物选自四氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜太平，张金生，贺清凯，袁杰，
申请(专利权)人：北大医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50