一种雷贝拉唑类似物的制备方法技术

本发明专利技术公开一种雷贝拉唑类似物的制备方法，具体涉及一种右旋雷贝拉唑的制备方法。该方法在钒金属和四齿有机配体的共同作用下，使用氧化剂对前手性硫醚化合物氧化生成右旋雷贝拉唑。该方法对映选择性高，纯度高且收率有优势，适合工业化生产。

A preparation method of Lei Bella azole analogues

The invention discloses a preparation method of rabeprazole analogues, in particular to a preparation method of dextral rabeprazole. In this method, under the action of vanadium metal and tetradentate organic ligand, the oxidant was used to oxidize the prochiral thioether compound to form dextral rabeprazole. The method has high enantioselectivity, high purity and high yield, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种雷贝拉唑类似物的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种右旋雷贝拉唑的合成方法。
技术介绍
咪唑亚砜类化合物是一种质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌，广泛用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡，十二指肠溃疡，消化性溃疡复发、反流性食管炎和佐艾综合征等。在不对称取代的咪唑亚砜类化合物中，硫原子是手性的。事实上，这类化合物存在着两种单一对映体，左旋-(-)-体和右旋-(+)-体，即S-构型和R-构型。早期研究表明S-(-)-奥美拉唑具有更好的临床疗效，因此首个上市的手性质子泵抑制剂是S-(-)-奥美拉唑。雷贝拉唑钠，是日本卫材公司开发的一种新型的PPI类新药，1997年在日本获批上市。本品作为第二代质子泵抑制剂，为部分可逆的质子泵抑制剂；可以抑制胃酸分泌，广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的消化性溃疡有关的病症。亚砜类药物由于结构的因素，具有两种不同手性的立体结构；单一构型的化合物，在临床上也有不同的效果。右旋雷贝拉唑钠相比消旋的雷贝拉唑钠，药理作用明显更强，并且具有最低有效剂量更小，代谢半衰期长等优点，可以明显提高疗效和降低毒副反应的发生。目前，右旋雷贝拉唑钠已由印度EMCURE医药公司首家开发，并在欧美上市，国内尚未有本品上市。手性亚砜的获得主要有两种方法：手性拆分和不对称氧化。但是由于手性拆分的工艺复杂，可操作性差，且收率普遍较低，应用于工艺化生产的可能性不大。德国专利DE4035455(WO92/08716)和WO94/27988描述了一种将[(吡啶基亚甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑分离成单一对映体的方法，该方法采用化学方法在分子中引入一手性基团，使原外消旋体产生立体差异，再进行分离纯化，然后将引入的手性基团解离，得到单一对映体的亚砜类手性质子泵抑制剂。WO91/12221描述了将纤维素酶固定在载体硅胶上直接将外消旋体奥美拉唑拆分成单一对映体。WO96/17076和WO96/17077分别描述了使用微生物进行选择性氧化硫醚或选择性还原砜类化合物来获得单一对映体的亚砜类化合物的方法。中国专利ZL98124029.1描述了光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物包结拆分的制备方法；中国专利ZL00113036.6描述了采用包结拆分法制备光学纯兰索拉唑的方法；中国专利ZL03135164.6描述了获得固体光学纯中性的S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑的制备方法；申请号为200510049387的中国专利给出了一种奥美拉唑对映体的模拟移动床色谱分离方法。中国专利ZL95194956.X(WO96/02535，US5948789)描述了一种在(+)-或(-)-酒石酸二乙酯和异丙醇钛(IV)存在下，对映选择氧化硫醚成亚砜的方法；并通过此方法合成了(-)-和(+)-奥美拉唑、(-)-和(+)-兰索拉唑、(-)-和(+)-泮托拉唑以及(-)-和(+)-雷贝拉唑。申请号为200380104409.8(WO2004/052881)的中国专利描述了在(+)-或(-)-酒石酸衍生物和烷氧基锆(IV)或烷氧基铪(IV)存在下选择性氧化硫醚合成S-泮托拉唑的方法。申请号为200610023955(DE102005061720)的中国专利描述了一种使用金属钛和手性二醇配体原位生成含钛催化剂，制备S-(-)-奥美拉唑的方法；申请号为200710010273.4的中国专利描述了一种使用烷氧基钛(IV)或烷氧基锆(IV)和手性氨基醇配体原位生成金属催化剂，制备S-奥美拉唑、S-兰索拉唑、S-泮托拉唑、S-雷贝拉唑和S-泰妥拉唑的方法。硫醚的不对称氧化最早是由Kagan和Modena同时提出了改良Sharpless氧化方法进行硫醚的不对称合成，随后的研究通过过渡金属催化不对称氧化硫醚制备手性亚砜也有了长足的发展。其中包括：具有C2和C3对称性手性醇和金属络合物、salen(salan)-金属络合物、卟啉金属络合物、手性Schiff碱-金属络合物等。上述方法可以制备手性亚砜药物，但是一般都会存在一些缺点：1)催化剂使用量较大；2)易出现过氧化杂质且难于去除；3)需要大量的特殊碱为添加剂，增加反应的成本和可操作性。这些缺点都大大限制了手性药物的工业生产。
技术实现思路
本专利技术所述的雷贝拉唑类似物指右旋雷贝拉唑。本专利技术的右旋雷贝拉唑的制备方法，包括以下步骤：(1)将乙酰丙酮钒、手性四齿配体溶于有机溶剂中，；(2)保温20～30℃反应0.5～1小时；(3)加入2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑(前手性硫醚中间体)和二异丙基乙胺，降温至-10～0℃反应；(4)缓慢加入80％氢过氧化枯烯，-10～0℃保温反应3～8小时，也可以反应4～5小时；(5)后处理得右旋雷贝拉唑。有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或三氯甲烷，也可以是甲苯。手性四齿有机配体是式(Ⅰ)化合物，本专利技术手性咪唑类亚砜化合物的定性定量分析方法：LC-20AD型高效液相色谱仪；SPD-M20A型紫外可见光检测器；SIL-20自动进样器；CTO-20A柱温箱；LCSolution色谱工作站；固定相：ChiralpakAD-H(250mm×4.6，5um，LTD，日本)；流动相：正己烷:异丙醇:二己胺(75:25:0.05)；进样量：20μL；检测波长：302nm流速：1.0mL/min柱温：30℃面积归一化法定性确定，通过外标法定量检测。本专利技术分析方法中，将未反应的雷贝拉唑前手性硫醚简称为硫醚，将右旋雷贝拉唑简称为亚砜，将如下式雷贝拉唑过氧化的产物简称为砜。雷贝拉唑过氧化杂质砜本专利技术针对现有技术中制备右旋雷贝拉唑普遍存在的问题，采用了与钛同族的钒作为金属，与具有良好手性配位能力的四齿配体形成络合物为手性催化剂，该催化剂具有使用量小，催化效果良好等优点，极大地提高手性催化效率，非常适合工业化生产要求。具体实施方式为体现本专利技术的技术方案及其所取得的效果，下面将结合具体实施例对本专利技术做进一步说明，但本专利技术的保护范围并未局限于具体实施例。实施例一在反应瓶中加人30mL甲醇和30mmol水杨醛，将手性连萘二胺(30mmol)加入三口瓶中，加热至60℃，反应3h。降至室温，过滤收集黄色固体。将黄色固体加入30ml甲醇中，将31mmol的硼氢化钠分批、慢慢加入反应混合物中，继续搅拌3h，真空下除去溶剂.加入30mL蒸馏水，将31mmol的冰醋酸溶于15mL蒸馏水中，缓慢滴加，至pH＝7，用40mL二氯甲烷萃取3次。收集下层，无水硫酸钠干燥，过滤，真空下除去溶剂，得类白色固体，收率95％。1HNMR(250MHz):4.38(s，4H)；6.72(d，J＝7.8，2H)；6.75–6.81(m，2H)；6.98–7.08(m，6H)；7.18–7.28(m，4H)；7.35(d，J＝8.8，2H)；7.76–7.80(m，2H)；7.84(d，J＝9.1，2H)。13CNMR:67.91(t)，115.09(s)，115.62(d)，116.46(d)，120.08(d)，123.30(d)，123.67(s)，123.91(d)，127.13(d)，128.22(d)，128.48(d)，128.67(d)，128.9本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种右旋雷贝拉唑的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，在手性四齿有机配体与乙酰丙酮钒形成的的络合物为催化剂，用氧化剂将雷贝拉唑前手性硫醚化合物氧化为右旋雷贝拉唑，

【技术特征摘要】
1.一种右旋雷贝拉唑的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，在手性四齿有机配体与乙酰丙酮钒形成的的络合物为催化剂，用氧化剂将雷贝拉唑前手性硫醚化合物氧化为右旋雷贝拉唑，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或三氯甲烷，可以是甲苯。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，手性四齿有机配体是...

【专利技术属性】
技术研发人员：付勇，杨宝海，潘必高，曹健，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32