一种二苯吡嗪化合物的制备方法技术

本发明专利技术根据现有的IP受体激动剂的结构，开发了一种全新结构的二苯吡嗪化合物Ⅰ，并提供了化合物Ⅰ的制备方法，该制备方法操作简单，产率高，优选条件各步骤产率均高于70%，能够高效地制备化合物Ⅰ。本发明专利技术还提供了制备化合物I的中间体化合物X的制备方法，收率高，纯度高。

A method for preparing two pyrazine compounds

According to the structure of the existing IP receptor agonists, a novel diphenylpyrazine compound I is developed, and a preparation method of compound I is provided. The preparation method is simple, the yield is high, and the yield of each step under the optimum conditions is higher than 70%. Compound I can be prepared efficiently. The invention also provides a method for preparing intermediate compound X of compound I, with high yield and high purity.

【技术实现步骤摘要】
一种二苯吡嗪化合物的制备方法
本专利技术属于药物化学制备领域，具体涉及到一种二苯吡嗪化合物制备方法。
技术介绍
前列腺素I2(PGI2)是脂类中类花生酸家族中的一个成员，是血栓素的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。激动PGI2受体(IP受体)不仅会抑制血小板介导的凝集过程还有强烈的血管舒张作用。IP受体激动剂可以治疗的疾病主要有肺动脉高压(PAH)，与各种病相关的PAH、动脉硬化闭塞症、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、绞痛、中风、缺血再灌注损伤、再狭窄、心房纤维性颤动、间歇性跛行、雷诺现象、静脉曲张、血栓症、糖尿病、糖尿病性肾病、高血压、高血脂、脑梗塞、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。目前PGI2类的上市药物或多或少都有半衰期短、化学稳定性差、副作用大等问题，针对内源性PGI2类化合物的问题，目前有很多企业已经开始探索半衰期长、化学稳定性好、选择性更高、副作用小的非内源性PGI2类结构的IP受体激动剂，结构式如下。其中，NipponShinyaku和Actelion共同开发的已上市药物Selexipag是一种口服有效的、选择性高的前列环素的IP受体激动剂，其活性代谢物为MRE-269；处于临床二期的化合物FK-788(由Astellas公司开发)和Ralinepag(由Arena公司开发)；处于临床一期的化合物QCC-374(由Novartis公司开发)和Ono-1301(由Ono公司开发)。上述结构中，有两个化合物属于二苯基吡嗪类IP受体激动剂，一个为Selexipag，另一个为QCC-374。专利CN1516690A公开了化合物Selexipag及其代谢活性化合物MRE-269，还提供人血小板聚集抑制试验证明了该类化合物的体外活性；专利CN103097385A公开了化合物QCC-374，通过采用PerkinElmerAlpHaScreen实验测定在稳定表达IP受体的CHO细胞(CHO-IP)中的cAMP蓄积评价了该化合物对IP受体的活性。专利WO2018019296公开了氨基吡嗪乙二醇链类IP受体激动剂，本专利专利技术是在此基础上专利技术的又一新型结构的的IP受体激动剂(化合物Ⅰ)，化合物Ⅰ通过对主要的体内代谢位点进行屏蔽，可延长化合物的作用时间。
技术实现思路
本专利技术提供了化合物Ⅹ的制备方法，反应式如下：化合物Ⅹ是由2,5-二羟基甲基四氢呋喃经磺酰化后再胺化而制得。进一步地，化合物Ⅹ的制备方法，包括如下步骤：步骤(6)化合物Ⅺ与NaH搅拌后，再加入对甲苯磺酰氯反应得到化合物Ⅻ，反应溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；步骤(7)化合物Ⅻ与异丙胺反应得化合物Ⅹ，反应温度为100～120℃。进一步地，化合物Ⅹ的制备方法：将化合物Ⅺ、反应溶剂、与NaH混合搅拌后，再与对甲苯磺酰氯在0～30℃反应4h～8h生成化合物Ⅻ，化合物Ⅻ直接与异丙胺加热至100～120℃反应得到化合物Ⅹ，其中化合物Ⅺ与NaH的摩尔比为1：1～1.5，优选为1：1.05～1.2，化合物Ⅺ和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～1.3，优选为1：1.05～1.2。进一步地，化合物Ⅹ的制备方法如下：在冰浴下，将顺式的2,5-二羟甲基四氢呋喃(26.4g，0.2mol)溶解到500mL四氢呋喃中，加入NaH(8.8g，0.22mol)，0℃搅拌30min，然后加入对甲苯磺酰氯(41.8g，0.22mol)，继续0℃反应30min后自然升温到室温，反应6h，加入水(100mL)、乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，减压浓缩、粗品再经层析硅胶柱纯化、减压收集得到顺式-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)对甲苯磺酸酯甲基，直接加入33mL异丙胺后封管加热到110℃进行反应，反应过夜后冷却直室温，低温减压去异丙胺，再经层析硅胶柱纯化、减压收集，真空干燥得到27.8g的黄色油状的顺式-5-(异丙胺基甲基)四氢呋喃-2-基)甲醇。本专利专利技术提供了化合物Ⅰ的制备方法，该方法包括以下步骤：步骤(3)中化合物Ⅴ被中间体化合物Ⅹ取代后制得化合物Ⅷ；、步骤(4)中化合物Ⅷ与2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯或2-氯-2-甲基丙酸叔丁酯反应后制得化合物Ⅸ；步骤(5)中化合物Ⅸ在碱性条件下水解脱叔丁基后制得化合物Ⅰ；其中，R1为氯或溴，R2为氯或溴。进一步地，化合物Ⅰ的制备方法，包括如下步骤：步骤(3)化合物Ⅴ与化合物Ⅹ在溶剂中反应，得到化合物Ⅷ，其中溶剂为N-甲基吡咯烷酮，反应温度为120～190℃；步骤(4)化合物Ⅷ与2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯或2-氯-2-甲基丙酸叔丁酯，在反应溶剂中，碱性条件下反应得到化合物Ⅸ，其中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠，反应溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；步骤(5)化合物Ⅸ在碱性条件下水解脱叔丁基得到化合物Ⅰ，其中所述碱包括但是不限于氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，溶剂包括但不局限于四氢呋喃、乙醇、甲醇。进一步地，化合物Ⅰ的制备方法中，步骤(3)的反应时间为8-24h。进一步地，化合物Ⅰ的制备方法，包括如下步骤：步骤(3)在氮气保护下，加3-甲基-2-氯-喹喔啉(21.2g，0.08mol)加入到顺式-5-(异丙胺基甲基)四氢呋喃-2-基)甲醇(41.4g，0.24mol)的N-甲基吡咯烷酮(500mL)溶液中，加热到190℃反应24h，通过LC-MS监控反应，原料反应完全，冷却反应并向反应液中加入冰水(500mL)，用乙酸乙酯(300mL*3)萃取，有机混合相用水(300mL)、饱和盐水(300mL*2)洗涤后，MgSO4干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得25.0g的化合物Ⅷ白色固体；步骤(4)将化合物Ⅷ的(16.0g，40mmol)溶于300mL甲苯中，加入40％的KOH溶液(114mL)，四丁基硫酸氢铵(6.74g，20mmol)，缓慢滴加2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(13.4g,60mmol)，室温反应12h，LC-MS检测反应，将反应液倒入冰水，用甲基叔丁基醚(200mL*3)萃取，有机混合相用水(200mL)、饱和盐水(200mL*2)洗涤后，MgSO4干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得17.1g的黄色油状化合物Ⅸ；步骤(5)在室温条件下，将化合物Ⅸ(10.34g，20mmol)溶于100mL甲醇中、加入氢氧化锂(4.8g，200mmol)，反应2h，通过LC-MS监控反应，原料反应完全，经减压除去甲醇后，加入甲基叔丁基醚(200mL)和水(100mL*3)萃取，水相合并后用2N盐酸调PH＝4-5，水相用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相，然后依次用水(200mL)、饱和盐水(200mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压去溶剂、真空干燥得8.4g的白色固体Ⅰ。进一步地，化合物Ⅴ的制备方法如下式，包括如下步骤，步骤(1)化合物Ⅱ与化合物Ⅲ关环后制得化合物Ⅳ；步骤(2)化合物Ⅳ氯代制得化合物Ⅴ；其中R2为氯、溴。进一步地，化合物Ⅴ的制备方法，包括如下步骤：步骤(1)化合物Ⅲ、化合物Ⅱ、碱在反应溶剂中回流反应，得到化合物Ⅳ，其中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾，反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃；步骤(2)化合物Ⅳ与卤化剂，加溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物Ⅹ的制备方法，其特征在于，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.化合物Ⅹ的制备方法，其特征在于，反应式如下：化合物Ⅹ是由2,5-二羟基甲基四氢呋喃经磺酰化后再胺化而制得。2.根据权利要求1所述的化合物Ⅹ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤(6)化合物Ⅺ与NaH搅拌后，再加入对甲苯磺酰氯反应得到化合物Ⅻ，反应溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；步骤(7)化合物Ⅻ与异丙胺反应得化合物Ⅹ，反应温度为100～120℃。3.根据权利要求1或2所述的化合物Ⅹ的制备方法，其特征在于，步骤(6)中化合物Ⅺ、反应溶剂、与NaH混合搅拌后，再与对甲苯磺酰氯在0～30℃反应4h～8h生成化合物Ⅻ，其中化合物Ⅺ与NaH的摩尔比为1：1～1.5，优选为1：1.05～1.2，化合物Ⅺ和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～1.3，优选为1：1.05～1.2。4.根据权利要求3所述的化合物Ⅹ的制备方法，其特征在于，化合物Ⅺ与NaH的摩尔比为1：1.05～1.2，化合物Ⅺ和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.05～1.2。5.根据权利要求4所述的化合物Ⅹ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤(6)在冰浴下，将顺式的2,5-二羟甲基四氢呋喃(26.4g，0.2mol)溶解到500mL四氢呋喃中，加入NaH(8.8g，0.22mol)，0℃搅拌30min，然后加入对甲苯磺酰氯(41.8g，0.22mol)，继续0℃反应30min后自然升温到室温，反应6h，加入水(100mL)、乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，减压浓缩、粗品再经层析硅胶柱纯化、减压收集得到顺式-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)对甲苯磺酸酯甲基；步骤(7)直接加入33mL异丙胺后封管加热到110℃进行反应，反应过夜后冷却直室温，低温减压去异丙胺，再经层析硅胶柱纯化、减压收集，真空干燥得到27.8g的黄色油状的顺式-5-(异丙胺基甲基)四氢呋喃-2-基)甲醇。6.一种制备化合物Ⅰ的制备方法，该方法包括以下步骤：步骤(3)中化合物Ⅴ被中间体化合物Ⅹ取代后制得化合物Ⅷ；步骤(4)中化合物Ⅷ与2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯或2-氯-2-甲基丙酸叔丁酯反应后制得化合物Ⅸ；步骤(5)中化合物Ⅸ在碱性条件下水解脱叔丁基后制得化合物Ⅰ；其中，R1为氯或溴，R2为氯或溴。7.根据权利要求6所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤(3)化合物Ⅴ与化合物Ⅹ在溶剂中反应，得到化合物Ⅷ，反应温度为120～190℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾燕群，鄢胜勇，张涛，王颖，
申请(专利权)人：成都苑东生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51