杂芳酰胺类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物及其制备方法，其中R1、R2、R3和R4的定义如说明书所述。本发明专利技术式Ⅰ所示的化合物用于肿瘤的治疗。

Heteroaromatic compounds and their uses

The present invention provides the compounds shown in formula I and their preparation methods, in which the definitions of R1, R2, R3 and R4 are as described in the specification. The compounds shown in the formula I are used for the treatment of tumors.

【技术实现步骤摘要】
杂芳酰胺类化合物及其用途
本专利技术属有机合成和药物化学领域，具体涉及一类杂芳酰胺系列化合物，它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们作为药物的用途，特别是作为抗肿瘤药物的用途。
技术介绍
恶性肿瘤是当前危害人类健康的严重疾病，据美国癌症协会2016年报道，美国2015年的新增癌症病例将超过200万；而2015年因癌症而死亡的人数超过60万。目前，在癌症的治疗方面，医学界取得了较大的进步！但化学治疗仍是目前恶性肿瘤全身治疗的主要有效方法之一。常用的抗癌化疗药物包括细胞毒抗癌药、靶向药物和光动力学药物等。细胞毒抗癌药特别是作用于DNA或者代谢途径类抗癌药物由于作用机理清楚、疗效确定，因而直至现在仍然在临床上应用。近年来，用于肿瘤治疗的靶向药物(特别是小分子药物)取得了很大的进展，但仍需不断努力寻找更多更好的治疗药物。例如，阿斯利康成功开发的以EGFR为靶点的小分子药物奥斯替尼(AZD9291)备受关注，该药物对T790M突变的EGFR小细胞肺癌具有强效的抑制作用，业内曾一度认为该药物可能是小细胞肺癌的终结者。AZD9291在2015年上市后为非小细胞肺癌患者提供了第三代替尼类化学治疗药物，但该药物在上市不到一年的时间便出现耐药性，可见，肿瘤的化学治疗药物仍有很长的路要走，寻找药效更好的治疗药物仍然是当前肿瘤治疗药物的主要目标。此外，小分子抗癌药物通常具有较大的副作用、虽然在提高生存率及生存质量起到了一定的作用。但是，研制选择性杀伤肿瘤细胞而不伤害正常细胞的抗癌药物仍具有很大的挑战性。无论是放射治疗、化疗，一方面有可能造成严重的副作用，其中包括白细胞减少、血小板下降、骨髓抑制、自身免疫能力大幅下降等，甚至不得不中断或者停止治疗；另一方面又有可能产生严重耐药性，除了副作用，加大剂量也无法对肿瘤发展进行有效抑制。显然，随着癌症发病率的上升，随着人们对生活质量的期待，社会仍然十分迫切需要更加安全有效的抗癌药物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供式Ⅰ所示的杂芳酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：其中，X为氮原子、NH或硫原子；Y为碳原子或氮原子；n为1或2；R1为H原子，C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基或C2-3炔基；R2为卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基，其中所述的碳环基或杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素原子、胺基、羟基、氰基、羧基、巯基的取代基所取代；R3为C1-6烷基酰基、C2-6烯基酰基、C2-6炔基酰基、碳环基酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基或碳环基磺酰基，其中所述的碳环基酰基或碳环基磺酰基任选进一步被一个或多个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素原子、胺基、羟基、氰基、羧基、巯基的取代基所取代；R4为C1-6烷基胺基、芳胺基、杂芳胺基、其中所述的C1-6烷基胺基、芳胺基或杂芳胺基任选进一步被一个或多个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素原子、胺基、羟基、氰基、羧基、巯基的取代基所取代；R5为C1-3的烷基或C1-3烷氧基。在一种优选方案中，本专利技术所述的式Ⅰ化合物，其中n为1，X为硫原子，Y为氮原子时，该化合物为式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3和R4的定义如式Ⅰ中所述。在一种优选方案中，本专利技术所述的式Ⅰ化合物，其中n为2，X、Y均为氮原子时，该化合物为式Ⅲ所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3和R4的定义如式Ⅰ中所述。在一种优选方案中，本专利技术所述的式Ⅰ化合物，其中n为2，X为氮原子，Y为碳原子时，该化合物为式Ⅳ所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3和R4的定义如式Ⅰ中所述。进一步地，在一种优选方案中，R1为-OCH3或-CH3，优选-OCH3。更进一步地，在一种优选方案中，R2为溴、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氟-5-氯苯基、3-溴苯基、3,4-亚甲二氧基苯基或2-氯-4-吡啶基，优选3-三氟甲氧基苯基。更进一步地，在一种优选方案中，R3为烯丙酰基、丙酰基或3-氯苯磺酰基，优选烯丙酰基。更进一步地，在一种优选方案中，R4为优选更优选更进一步地，本专利技术所述式Ⅰ化合物选自：或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一目的是提供制备式Ⅰ化合物的方法，所述方法采用以下两种方案中的任何一种：方案一包括如下步骤：其中，X0、X1、X2为卤素原子，X、Y、n、R1、R2、R3和R4的定义如式Ⅰ中所述；方案二包括如下步骤：其中，X0、X1、X2为卤素原子，X、Y、n、R1、R2、R3和R4的定义如式Ⅰ中所述。进一步，本专利技术提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的式Ⅰ所述的化合物或其药学上可接受的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。本专利技术的另一目的是提供式Ⅰ所示的杂芳酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述的肿瘤优选自肺癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌、前列腺癌或直肠癌等实体瘤。本专利技术中的“烷基”当作一基团或一基团的一部分是指直链或者带有支链的饱和脂肪烃基团。优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。本专利技术中的“烯基”指含有碳碳双键的直链或支链的不饱和脂肪基团。优选C2-6的烯基，更优选C2-3的烯基，包括但不限于乙烯基，丙烯基等。本专利技术中的“炔基”指含有碳碳三键的直链或支链的不饱和脂肪基团。优选C2-6的烯基，更优选C2-3的烯基，包括但不限于乙炔基，丙炔基等。本专利技术中的烷氧基指直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、亚甲二氧基等，但不限于这些烷氧基。本专利技术中的“碳环基”指C3-10的饱和或部分饱和的碳环基系，包括环烷基，例如环丙基，环丁基、环戊基和环己基；也包括芳环基，例如，苯环、吡啶基；但不限于这些碳环基；碳环基可以是未取代的或取代的。本专利技术中“芳基”表示C6-12的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实施例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。本专利技术中的“杂环基”分为“杂环烷基”和“杂芳基”。其中，“杂环烷基”表示至少含一个杂原子的单环或稠环的饱和环基团，其中一个或多个环不具有完全的π电子系统，其一般为C3-10。本专利技术中“杂芳基”表示C5-12的单环或稠环基团，含一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的芳杂基的非限制性实施例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、吡唑、嘧啶、吲哚、喹啉、咔唑。杂芳基可以是取代的或未取代的。本专利技术中的“胺基”分为“烷胺基”和“芳胺基”，“烷胺基”指本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X为氮原子、NH或硫原子；Y为碳原子或氮原子；n为1或2；R1为H原子，C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基或C2-3炔基；R2为卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或杂环基，其中所述的碳环基或杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素原子、胺基、羟基、氰基、羧基、巯基的取代基所取代；R3为C1-6烷基酰基、C2-6烯基酰基、C2-6炔基酰基、碳环基酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基或碳环基磺酰基，其中所述的碳环基酰基或碳环基磺酰基任选进一步被一个或多个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素原子、胺基、羟基、氰基、羧基、巯基的取代基所取代；R4为C1-6烷基胺基、芳胺基、杂芳胺基、其中所述的C1-6烷基胺基、芳胺基或杂芳胺基任选进一步被一个或多个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素原子、胺基、羟基、氰基、羧基、巯基的取代基所取代；R5为C1-3的烷基或C1-3烷氧基。2.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中n为1，X为硫原子，Y为氮原子时，该化合物为式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1中所述。3.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中n为2，X、Y均为氮原子时，该化合物为式Ⅲ所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1中所述。4.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中n为2，X为氮原子，Y为碳原子时...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪海波，郑晓鹤，蔡正江，郑姗，叶正春，马会丹，林海明，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33