一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法技术

技术编号:19113673 阅读:381 留言:0更新日期:2018-10-10 01:22
本发明专利技术公开了一种2‑氰基‑4’‑甲基联苯的制备方法。所述方法包括步骤:将邻氯苯腈、结构如式1所示的化合物、结构如式2所示的镍催化剂和对甲基苯基氯化镁混合,经交叉偶联反应得到2‑氰基‑4’‑甲基联苯。

Preparation of 2- cyanoyl -4 '- methylbiphenyl

The invention discloses a preparation method of 2 cyanoethyl 4 '- methyl biphenyl. The method comprises steps of mixing o-chlorobenzonitrile, compounds with structure as shown in formula 1, nickel catalyst with structure as shown in formula 2 and p-methylphenyl magnesium chloride to obtain 2_cyano_4_methylbiphenyl by cross-coupling reaction.

【技术实现步骤摘要】
一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法
本专利技术涉及中间体制备,尤其涉及一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法。
技术介绍
沙坦类即血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AT拮抗剂)在心血管病的治疗方面具有用途广泛、良好疗效及耐受性好等优点,是一类非常重要的新型心血管病治疗药物。2-氰基-4'-甲基联苯(沙坦联苯,OTBN)是目前大多数沙坦类药物合成的关键中间体,通过结构修饰可以衍生许多沙坦药物,如缬沙坦,洛沙坦,伊贝沙坦。因此,沙坦联苯的合成方法有很大的市场需求,也一直倍受学术界和工业界的关注。早期发展了以邻茴香酸为原料的合成工艺,虽然原料相对便宜易得,但是需要经过多步合成,成本昂贵,三废较多。现在工业上普遍采用过渡金属催化的方法合成沙坦联苯。具体来说,有以下几种策略:1)Suzuki偶联策略使用的过渡金属催化剂可以是Ni或者Pd的络合物,报道的收率85-97%。这个偶联反应较多步合成方法路线大大简化,而且收率高,副反应少,容易被放大生产。其不足之处是需要甲苯硼酸,而且制备甲苯硼酸的条件相对苛刻。取得收率较好的结果都需要使用钯金属和成本较高的配体,给工艺带来一定的成本压力。同时反应需要添加额外当量的碱,如NaOH,K2CO3,K3PO4等,也增加废弃物处理的工作和成本。2)Negishi偶联策略对甲苯氯化镁和ZnCl2反应得到甲苯氯化锌,再催化剂催化下和邻氯苯腈偶联得到沙坦联苯。使用的金属可以是Pd和Ni,报道收率57-92%。这个方法最大的优点是一步偶联完成,无需制备中间体对甲苯硼酸。缺点是副反应较多,产物提纯上有一定困难,而且使用多种金属,造成无机盐混合给三废回收处理带来一定难度,环境污染较大。3)Kumada偶联策略使用对甲基氯化镁和邻氯苯腈直接偶联,目前报道的催化剂主要有Mn盐,Co盐,Ni盐等,收率57-89%。这个反应由于无需制备对甲苯硼酸,也无需添加其他当量的盐,所以反应操作简单,经济高效。但是由于格氏相对过于活泼,而且碳-镁键和碳-过渡金属键在能级上有较大的差别,不利于转金属化反应,因此反应通常较难于控制,收率较低,副反应较多,格氏试剂需要量比较大。目前的解决策略主要是引入一些含酰胺键的溶剂如:NMP,DMF,DMAC等来软化亲核试剂,通过这个方法,报道收率可以提高到70-84%。但是这些辅助溶剂不仅带来成本上的增加,同时由于回收的困难也带来环境污染。因此,本领域迫切需要提供一种新的,不仅原料方便易得,操作简单,成本低廉,而且适应环境友好要求的工艺技术来生产沙坦联苯。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种新的2-氰基-4’-甲基联苯制备方法。本专利技术提供了一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法,所述方法包括步骤:将邻氯苯腈、结构如式1所示的化合物、结构如式2所示的镍催化剂和对甲基苯基氯化镁混合,经交叉偶联反应得到2-氰基-4’-甲基联苯;其中,M选自氢、镁、钠、钾、锂、或R4N;R选自氢、C1-20烷基、C1-6环烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6环烷基、C6-20芳基、或C6-20杂芳基;X选自氯或溴;其中,X2和X3分别选自氯、溴、OAc、或acac;L选自三苯基膦、三环己基膦、DPPF、三异丙基膦、三正丁基膦、二烷基羟基膦R2(OH)P、或三烷氧基膦(RO)3P;R’选自氢,C1-20烷基、C6-20芳基、或C6-20杂芳基。在另一优选例中,R为C1-3烷基;更佳地,R为甲基或乙基。在另一优选例中,所述交叉偶联反应温度为15-60℃;更佳地,所述交叉偶联反应温度为25-45℃。在另一优选例中,所述交叉偶联反应所使用的溶剂为四氢呋喃,或四氢呋喃与下述的一种或两种以上溶剂的混合:甲苯、己烷、庚烷、甲基环己烷。在另一优选例中,所述混合是将对甲基苯基氯化镁滴加到含有邻氯苯腈、结构如式1所示的化合物和结构如式2所示的镍催化剂的体系中。在另一优选例中,结构如式1所示的化合物的用量为邻氯苯腈的3-15mol%。据此,本专利技术提供了一种新的,不仅原料方便易得,操作简单,成本低廉,而且适应环境友好要求的工艺技术来生产沙坦联苯。附图说明图1是实施例1和2制备得到的甲氧基二氯合锌酸的红外图谱。具体实施方式专利技术人经过广泛深入的研究,发现加入催化量的羟基或烷氧基二氯合锌酸可以顺利实现交叉偶联合成沙坦联苯。这个助催化剂方便易得,偶联工艺稳定可靠,反应产生的杂质少,产品的纯度高,同时工艺产生的三废可以大大减少,无机盐能够被回收利用。本专利技术提供了一种2-氰基-4'-甲基联苯(沙坦联苯,OTBN)的制备方法:使用氧基二氯合锌酸化合物(式1)作为助催化剂和镍催化剂(式2)共同催化对甲苯卤化镁和邻氯苯腈的交叉偶联反应,合成2-氰基-4'-甲基联苯(沙坦联苯,OTBN)。具体地,所述制备方法包括步骤:将邻氯苯腈、式1化合物、式2所示的镍催化剂和对甲基苯基氯化镁混合,经交叉偶联反应得到2-氰基-4’-甲基联苯。在本专利技术的一种实施方式中,所述方法是将对甲苯氯化镁滴加到含邻氯苯腈,式2所示的镍催化剂和式1所示的助催化剂的体系中。在本专利技术的一种实施方式中,式1化合物的添加量为邻氯苯腈的3-15mol%,例如3-10mol%、3-5mol%、5-15mol%、5-10mol%、8-15mol%、8-10mol%等。在本专利技术的一种实施方式中,所述交叉偶联反应中的反应温度为15-60℃,较佳地为25-45℃。在本专利技术的一种实施方式中,所述交叉偶联反应中所用溶剂是THF(四氢呋喃),或者是THF和甲苯,己烷,庚烷,甲基环己烷等其中的一种或多种溶剂的混合溶剂。式2所示的镍催化剂的络合物可以提前制备,也可以分别将镍盐和所需配体按比例加入反应体系中,现场产生所需的镍催化剂。在本专利技术的一种实施方式中,式1所示的助催化剂可以提前制备,所述方法包括但不限于,在含有二氯化锌的有机溶液中滴加醇类(优选C1-3的醇类,更优选甲醇、乙醇等),滴加完毕后在室温下继续搅拌,脱溶得到式1所示的助催化剂或不经过浓缩直接将式1所示的助催化剂用于交叉偶联反应。在本专利技术的一个对比例中,没有添加式1化合物,结果得不到目标化合物。本专利技术通过使用式1化合物提高了反应的兼容度,使反应可以兼容腈基,酯基和酰基等。在本专利技术的另一种实施方式也可以分别将镍盐和所需配体按比例加入反应体系中,现场产生所需的镍催化剂。本专利技术提供的方法格氏试剂用量为1.05-1.20当量,例如但不限于1.05-1.10当量,1.05-1.15当量,1.10-1.15当量等。本专利技术提到的上述特征,或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用,说明书中所揭示的各个特征,可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明,所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。本专利技术的主要优点在于:1、本专利技术提供的制备方法原料方便易得、操作简单,成本低廉,而且工艺技术适应环境友好要求。2、本专利技术通过水相浓缩冷却就可以结晶得到单一的氯化镁,而现有技术中的其它工艺的可能副产是混合的无机盐,如锌盐和镁盐,锰盐和镁盐以及硼酸和镁盐。3、本专利技术提供的制备方法通过使用式Ⅰ化合物提高了反应的兼容度,例如反应可以兼容腈基,酯基和酰本文档来自技高网
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一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法

【技术保护点】
1.一种2‑氰基‑4’‑甲基联苯的制备方法,其特征在于,所述方法包括步骤:将邻氯苯腈、结构如式1所示的化合物、结构如式2所示的镍催化剂和对甲基苯基氯化镁混合,经交叉偶联反应得到2‑氰基‑4’‑甲基联苯;

【技术特征摘要】
1.一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法,其特征在于,所述方法包括步骤:将邻氯苯腈、结构如式1所示的化合物、结构如式2所示的镍催化剂和对甲基苯基氯化镁混合,经交叉偶联反应得到2-氰基-4’-甲基联苯;其中,M选自氢、镁、钠、钾、锂、或R4N;R选自氢、C1-20烷基、C1-6环烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6环烷基、C6-20芳基、或C6-20杂芳基;X选自氯或溴;NiX2X3(L)或R′NiX2(L)(2)其中,X2和X3分别选自氯、溴、OAc、或acac;L选自三苯基膦、三环己基膦、DPPF、三异丙基膦、三正丁基膦、二烷基羟基膦R2(OH)P、或三烷氧基膦(RO)3P;R’选自氢,C1-20烷基、C6-20芳基、或C6-20...

【专利技术属性】
技术研发人员:练雄东全云刚李功勇屠勇军
申请(专利权)人:上海新埠医药科技有限公司浙江天宇药业股份有限公司
类型:发明
国别省市:上海,31

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