3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸、其中间体及制备与应用制造技术

本发明专利技术涉及3‑(三甲基硅基)吡咯烷‑2‑羧酸、其中间体及制备与应用，所述的3‑(三甲基硅基)吡咯烷‑2‑羧酸的结构式为

3- (three methylsilyl) pyrrolidine -2- carboxylic acid and its intermediates and their preparation and Application

The present invention relates to 3 (trimethylsilyl) pyrrolidine 2 carboxylic acid, its intermediate, preparation and application. The structural formula of 3 (trimethylsilyl) pyrrolidine 2 carboxylic acid is as follows.

【技术实现步骤摘要】
3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸、其中间体及制备与应用
本专利技术属于有机化学
，涉及3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸及其制备方法与应用，尤其是涉及新化合物(2R,3R)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸、(2S,3S)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸、其中间体及制备应用。
技术介绍
α-氨基酸是构成生物活性肽、肽模拟物以及蛋白质的重要骨架，如L-脯氨酸是合成人体蛋白质的重要氨基酸之一，是氨基酸输液的重要原料，也是合成卡托普利、依那普利等一线降压药物的主要中间体，现已被广泛应用于食品与医药等工业。有机硅化合物是一类含C-Si键的有机化合物，在不对称合成及功能材料的研制中具有极其重要的作用。研究表明，硅的引入将会对α-氨基酸的溶解性、稳定性、亲油性以及药物代谢方面产生积极影响。脯氨酸作为一种结构简单且自然界含量丰富的手性分子，不仅可以在过渡金属不对称催化中作为双齿配体，而且本身可以直接作为催化剂，催化Aldol、Mannich、Michael等有机合成反应，达到很好的不对称诱导效果。与一般的金属催化剂相比，脯氨酸无毒廉价、两种对映体易得；反应不需要惰性气体保护，室温下即可进行；反应无需对底物进行预修饰；具有水溶性，通过简单的水萃取即可很容易除去，反应的后处理十分方便，其作为催化剂在有机合成领域的应用越来越广泛。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种条件温和、可控性好、重复性好且产率高的3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸的制备方法及由该方法制备得到的3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸。本专利技术的另一个目的就是提供上述3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸及其中间体的应用。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸，包括(2S,3S)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸及其对映异构体(2R,3R)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸，其中，所述的(2S,3S)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸的化学结构式为式(I)：所述的(2R,3R)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸的化学结构式为式(II)：3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸的中间体，包括(2S,3S)-N-(喹啉-8)-(三甲基硅基)吡咯烷-2-甲酰胺及其对映异构体(2R,3R)-N-(喹啉-8)-(三甲基硅基)吡咯烷-2-甲酰胺，其中，所述的(2S,3S)-N-(喹啉-8)-(三甲基硅基)吡咯烷-2-甲酰胺的化学结构式为式(III)：所述的(2R,3R)-N-(喹啉-8)-(三甲基硅基)吡咯烷-2-甲酰胺的化学结构式为式(IV)：3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸的制备方法，该方法是以手性脯氨酸为原料，通过引入保护基团和辅助剂后，与硅烷化试剂进行C-H键活化反应，再脱除保护基团得到中间体，该中间体在酸作用下脱除辅助基团，即可制得(2S,3S)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸或(2R,3R)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸。所述的保护基团为苄氧羰基，所述的辅助剂为8-氨基喹啉，所述的硅烷化试剂为六甲基二硅烷，所述的酸为盐酸。制备(2S,3S)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸时，所述的方法具体包括以下步骤：(1)将D-脯氨酸溶于NaOH溶液中，于0℃滴加氯甲酸苄酯进行反应，后经萃取、洗涤、干燥、浓缩、硅胶柱分离，制得(R)-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-羧酸；(2)将(R)-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-羧酸溶于干燥的二氯甲烷中，依次加入8-氨基喹啉、4-二甲氨基吡啶，冷却至0℃，再缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，于室温下，反应过夜，经洗涤、干燥、浓缩，制得(R)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸苄酯；(3)将(R)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸苄酯溶于干燥的N-甲基吡咯烷酮中，依次加入Pd(OAc)2、对苯醌、六甲基二硅烷及NaF，于Ar氛围中，110℃下反应24h，后经洗涤、干燥、浓缩、硅胶柱分离，制得(2S,3S)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-1-甲酸苄酯；(4)将(2S,3S)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-1-甲酸苄酯溶于甲醇中，加入Pd/C，于H2氛围中，室温反应过夜，后经过滤、浓缩、硅胶柱分离，制得中间体(2S,3S)-N-(喹啉-8)-(三甲基硅基)吡咯烷-2-甲酰胺；(5)将中间体(2S,3S)-N-(喹啉-8)-(三甲基硅基)吡咯烷-2-甲酰胺溶于浓盐酸中，于Ar氛围中，100℃下反应48h，浓缩，再加入水，用碱调节至中性，经洗涤、浓缩、重结晶，制得(2S,3S)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸。步骤(1)中所述的D-脯氨酸与氯甲酸苄酯的摩尔比为10:11；步骤(2)中所述的(R)-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-羧酸与8-氨基喹啉、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为10:10:3:15；步骤(3)中所述的(R)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸苄酯与Pd(OAc)2、对苯醌、六甲基二硅烷及NaF的摩尔比为1:0.1:4:10:1.2；步骤(4)中所述的(2S,3S)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-1-甲酸苄酯在甲醇中的摩尔浓度为0.11mmol/mL，所述的Pd/C在甲醇中的质量浓度为5mg/mL；步骤(5)中所述的中间体(2S,3S)-N-(喹啉-8)-(三甲基硅基)吡咯烷-2-甲酰胺在浓盐酸中的摩尔浓度为0.1mmol/mL。制备(2R,3R)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸时，所述的方法具体包括以下步骤：(A)将L-脯氨酸溶于NaOH溶液中，于0℃滴加氯甲酸苄酯进行反应，后经萃取、洗涤、干燥、浓缩、硅胶柱分离，制得(S)-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-羧酸；(B)将(S)-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-羧酸溶于干燥的二氯甲烷中，依次加入8-氨基喹啉、4-二甲氨基吡啶，冷却至0℃，再缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，于室温下，反应过夜，经洗涤、干燥、浓缩，制得(S)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸苄酯；(C)将(S)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸苄酯溶于干燥的N-甲基吡咯烷酮中，依次加入Pd(OAc)2、对苯醌、六甲基二硅烷及NaF，于Ar氛围中，110℃下反应24h，后经洗涤、干燥、浓缩、硅胶柱分离，制得(2R,3R)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-1-甲酸苄酯；(D)将(2R,3R)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-1-甲酸苄酯溶于甲醇中，加入Pd/C，于H2氛围中，室温反应过夜，后经过滤、浓缩、硅胶柱分离，制得中间体(2R,3R)-N-(喹啉-8)-(三甲基硅基)吡咯烷-2-甲酰胺；(E)将中间体(2R,3R)-N-(喹啉-8)-(三甲基硅基)吡咯烷-2-甲酰胺溶于浓盐酸中，于Ar氛围中，100℃下反应48h，浓缩，再加入水，用碱调节至中性，经洗涤、浓缩、重结晶，制得(2R,3R)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸。步骤(A)中所述的L-脯氨酸与氯甲酸苄酯的摩尔比为10:11；步骤(B)中所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3‑(三甲基硅基)吡咯烷‑2‑羧酸，其特征在于，包括(2S,3S)‑3‑(三甲基硅基)吡咯烷‑2‑羧酸及其对映异构体(2R,3R)‑3‑(三甲基硅基)吡咯烷‑2‑羧酸，其中，所述的(2S,3S)‑3‑(三甲基硅基)吡咯烷‑2‑羧酸的化学结构式为式(I)：

【技术特征摘要】
1.3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸，其特征在于，包括(2S,3S)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸及其对映异构体(2R,3R)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸，其中，所述的(2S,3S)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸的化学结构式为式(I)：所述的(2R,3R)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸的化学结构式为式(II)：2.如权利要求1所述的3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸的中间体，其特征在于，包括(2S,3S)-N-(喹啉-8)-(三甲基硅基)吡咯烷-2-甲酰胺及其对映异构体(2R,3R)-N-(喹啉-8)-(三甲基硅基)吡咯烷-2-甲酰胺，其中，所述的(2S,3S)-N-(喹啉-8)-(三甲基硅基)吡咯烷-2-甲酰胺的化学结构式为式(III)：所述的(2R,3R)-N-(喹啉-8)-(三甲基硅基)吡咯烷-2-甲酰胺的化学结构式为式(IV)：3.如权利要求1所述的3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，该方法是以手性脯氨酸为原料，通过引入保护基团和辅助剂后，与硅烷化试剂进行C-H键活化反应，再脱除保护基团得到中间体，该中间体在酸作用下脱除辅助基团，即可制得(2S,3S)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸或(2R,3R)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸。4.根据权利要求3所述的3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的保护基团为苄氧羰基，所述的辅助剂为8-氨基喹啉，所述的硅烷化试剂为六甲基二硅烷，所述的酸为盐酸。5.根据权利要求4所述的3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，制备(2S,3S)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸时，所述的方法具体包括以下步骤：(1)将D-脯氨酸溶于NaOH溶液中，于0℃滴加氯甲酸苄酯进行反应，后经萃取、洗涤、干燥、浓缩、硅胶柱分离，制得(R)-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-羧酸；(2)将(R)-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-羧酸溶于干燥的二氯甲烷中，依次加入8-氨基喹啉、4-二甲氨基吡啶，冷却至0℃，再缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，于室温下，反应过夜，经洗涤、干燥、浓缩，制得(R)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸苄酯；(3)将(R)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸苄酯溶于干燥的N-甲基吡咯烷酮中，依次加入Pd(OAc)2、对苯醌、六甲基二硅烷及NaF，于Ar氛围中，110℃下反应24h，后经洗涤、干燥、浓缩、硅胶柱分离，制得(2S,3S)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-1-甲酸苄酯；(4)将(2S,3S)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-1-甲酸苄酯溶于甲醇中，加入Pd/C，于H2氛围中，室温反应过夜，后经过滤、浓缩、硅胶柱分离，制得中间体(2S,3S)-N-(喹啉-8)-(三甲基硅基)吡咯烷-2-甲酰胺；(5)将中间体(2S,3S)-N-(喹啉-8)-(三甲基硅基)吡咯烷-2-甲酰胺溶于浓盐酸中，于Ar氛围中，100℃下反应48h，浓缩，再加入水，用碱调节至中性，经洗涤、浓缩、重结晶，制得(2S,3S)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸。6.根据权利要求5所述的3-(三甲基硅基)吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的D-脯氨酸与氯甲酸苄酯的摩尔比为10:11；步骤(2)中所述的(R)-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-羧酸与8-氨基喹啉、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为10:10:3:15；步骤(3)中所述的(R)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸苄酯与Pd(OAc)2、对苯醌、六甲基二硅烷及NaF的摩尔比为1:...

【专利技术属性】
技术研发人员：张书宇，潘金龙，周佳，丁同梅，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31