The invention discloses a preparation method of anastrozole derivatives, which belongs to the field of drug synthesis. The method has reasonable process design, strong operability, mild reaction conditions, high yield and can realize industrial production. The invention takes 3,5_dimethylphenylacetonitrile as raw material, realizes the synthesis of anastrozole derivatives through six-step reaction. The anastrozole derivatives prepared by the invention provide important basis for scientific evaluation of quality, safety and efficacy of anastrozole, and the anastrozole derivatives have good pharmacological activity and can be developed and used. It has important application value in the treatment of postmenopausal women with advanced breast cancer.
【技术实现步骤摘要】
一种阿那曲唑衍生物的制备方法
本专利技术属于药物合成领域,尤其涉及一种阿那曲唑衍生物的制备方法。
技术介绍
乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤,其在欧美国家的发病率占女性恶性肿瘤的首位,随着饮食结构和生存环境的改变,发病率逐年上升且有呈年轻化的趋势,严重威胁着广大妇女的身体健康和生活质量。研究表明,雌激素(estrin)是乳腺癌发生及发展的重要刺激因素,内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。目前,临床用于治疗乳腺癌的内分泌药物主要分为两类,分别为选择性雌激素受体调节剂和芳香酶抑制剂。阿那曲唑(anastrozole)为芳香酶抑制剂类的代表药物,是由英国Zeneca公司开发的一种非甾体类具有高选择性的第三代芳香酶抑制剂,化学名α,α,α′,α′-四甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-甲基)-1,3-苯二乙腈,主要通过与内源性底物竞争芳香化酶活性位点,从而可逆地抑制酶活性。与前两代相比,阿那曲唑降低雌激素水平的能力更强、选择性更高。目前,阿那曲唑临床上主要用于绝经后孕激素受体阳性乳腺癌病人,能减少41%的复发率和34%的死亡率,显示了较好的疗效、较小的毒性和不良反应。随着时代的进步、科技水平的提高,人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识,其中与药品质量密切相关的是药物所含衍生物的控制。衍生物往往与药品安全性有关,且在少数情况下与效能也有关。因此,控制衍生物水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。阿那曲唑衍生物合成并对阿那曲唑衍生物进行相关的药理学、药动学等研究,可以为阿那曲唑的研究和质量测试提供测试样品, ...
【技术保护点】
1.一种阿那曲唑衍生物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)取3,5‑二甲基苯乙腈溶解于四氢呋喃中,加入碱,再加入碘甲烷,‑30℃~50℃条件下反应得到化合物Ⅱ,结构式如下:
【技术特征摘要】
1.一种阿那曲唑衍生物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)取3,5-二甲基苯乙腈溶解于四氢呋喃中,加入碱,再加入碘甲烷,-30℃~50℃条件下反应得到化合物Ⅱ,结构式如下:(2)取化合物Ⅱ溶于四氯化碳中,加入N-溴代丁二酰亚胺,引发剂,加热搅拌反应,重结晶得化合物Ⅲ,结构式如下:(3)取化合物Ⅳ溶于干燥四氢呋喃中,在-30~-50℃条件下,加入碱,搅拌0.5~1小时,再加入化合物Ⅲ,在0~50℃反应1~36小时,得到化合物Ⅴ,结构式如下:(4)取化合物Ⅴ溶于干燥四氢呋喃中,在-30~-50℃下,加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液,再加入碘甲烷,-20~-10℃反应得到白色固体化合物Ⅵ,结构式如下:(5)取化合物Ⅵ溶于有机溶剂中,加入N-溴代丁二酰亚胺,引发剂,20~90℃加热反应,经柱色谱分离得到化合物Ⅶ,结构式如下:(6)将1,2,4-三氮唑溶解于干燥四氢呋喃溶液中,在冰浴条件下,加入碱,加入化合物Ⅶ,在2~60℃反应2~32小时,经柱色谱分离得到化合物Ⅷ,结构式如下:2.根据权利要求1所述的阿那曲唑衍生物的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述的碱为二异丙基氨基锂、叔丁醇钾、钠氢或者双三甲基硅基胺基锂,所述的反应温度为-5℃~25℃,反应时间为1~3小时。3.根据权利要求1或2所述的阿那曲唑衍生物的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述的碱为二异丙基氨基锂,所述的反应温度为10℃,反应时间为3小时。4.根据权利要求1所述的阿那曲唑衍生物的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述的引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰、光引发,反应温度为40℃~90℃,反应时间为2~4小时。5.根据权利要求1或4所述的阿那曲唑衍生物的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述的引发剂为偶氮二异丁腈,反应温度为75℃,反应时间为2~4小时;化合物Ⅱ和N-溴代丁二酰...
【专利技术属性】
技术研发人员:吴文超,曹锋,张池,崔希林,
申请(专利权)人:梯尔希南京药物研发有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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