一种双苯并咪唑类化合物的化学合成方法技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种的双苯并咪唑类化合物的化学合成方法。所述双苯并咪唑类化合物采用4‑溴‑苯并咪唑为起始原料，通过两步傅克烷基化反应、还原反应、重氮化反应、桑德麦尔反应以及霍夫曼烷基化反应得到。该方法原料价廉易得，工艺简单，反应过程易于操作，收率高，适合工业化大批量生产。

Chemical synthesis of a benzimidazole compound

The invention belongs to the field of medicine, in particular to a chemical synthesis method of Bisbenzimidazole compounds. The bisbenzimidazoles are prepared from 4_bromo_benzimidazole by two-step Fourier alkylation, reduction, diazotization, Sandmeier reaction and Hoffmann alkylation. The method has the advantages of cheap raw materials, simple process, easy operation and high yield, and is suitable for industrial mass production.

【技术实现步骤摘要】
一种双苯并咪唑类化合物的化学合成方法该申请是申请日为2017年11月24日，专利技术名称为一种双苯并咪唑类化合物及其用途和化学合成方法，申请号为2017111954464的在先申请的分案申请。
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种双苯并咪唑类化合物的化学合成方法。
技术介绍
银屑病（Psoriasis）是一类伴有角化细胞异常增殖等特征的鳞屑丘疹性皮肤病，是一种慢性、易复发的自身免疫性疾病，其确切病因和发病机制尚不清楚。该病在寒冷地区患病率较热带地区高，北欧白种人比亚洲黄种人患病率高。挪威的患病率为1.4%，男女患病率接近。丹麦的患病率高达2.9%，西班牙为1.17～1.43%。英国为1.5%～2.8%。中国、日本等亚洲国家银屑病的患病率相对较低。我国于1984年的流行病学调查显示患病率为0.123%。北方城市患病率为，南方城市为0.153%，北方农村0.176%，南方农村0.078%（张建中.银屑病的流行病学与危险因素.实用医院临床杂志，2013,10（1）:4-6）。研究认为，银屑病是在多基因遗传下，固有免疫系统和适应性免疫系统相互作用的结果。银屑病发病涉及Ｔ细胞、树突状细胞、角质形成细胞、肥大细胞及巨噬细胞功能的改变。这些细胞及相关细胞因子、趋化因子相互作用介导了银屑病相关的表皮增殖、角化不全、棘层肥厚等外在症状。。近年来，银屑病新药研发的主要靶点是维生素D受体激动剂、细胞色素P26酶抑制剂、p38α促细胞分裂原活化蛋白激酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、肿瘤坏死因子α抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、Janus激酶抑制剂、白介素及其受体抑制剂、角质形成细胞抑制剂、鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂等（陈明，钟杰敏，刘冠萍，等.中国医院药学杂志，2015,35（9）：846-849.）。苯并咪唑是在多数药物中均存在一类化学结构，是一种重要的药物中间体。抗菌剂如多菌灵和菌灵；抗寄生虫药如阿苯达唑；抑制胃酸分泌药物如奥美拉唑；抗动脉粥样硬化药物如BMS-212122；抗癌药物如PPTMB（何迎盈.苯并咪唑类药物抗肿瘤研究进展.重庆医学,2011,40(27):2796-2798）等均含有苯并咪唑结构，但其作用靶点和构效关系存在显著差异。在银屑病小分子治疗药物方面，利阿唑具有苯并咪唑结构，另外具有一个单独的苯环和咪唑环，他拉罗唑和R116010具有苯并噻唑结构，其抗银屑病效果优于利阿唑。利阿唑、他拉罗唑、R116010的结构式如下：由上述结构可见，利阿唑、他拉罗唑、R11601均具有一个苯并氮唑结构，在苯并氮唑结构的一端连接有一个苯环和一个五元杂环，其中且苯环和五元杂环本身即呈分支状排列，或苯环和五元杂虽为线型排列但中间加入了较大的烷基取代基；利阿唑、他拉罗唑、R11601均非线型结构，而是呈较大的分支结构。这些相似的结构特征往往是基于构效关系设计的结果。如根据小分子与靶点酶受体结合口袋的结构分析等。其中他拉罗唑、R11601对银屑病的治疗效果优于利阿唑。虽然目前已有一些治疗银屑病的药物进入临床应用，但其治疗效果仍然有限。仍需要研发新的、疗效更好的银屑病治疗药物。
技术实现思路
针对现有的存在的上述问题，本专利技术的目的之一是提供一种新型的双苯并咪唑类化合物。为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种双苯并咪唑类化合物，具有如下通式所示的结构：其中X为只含一个氮原子的氨基取代基，X通过氮原子与苯并咪唑的苯环碳原子共价连接；R为甲基。优选的，所述X为烷基氨基、二烷基氨基或吡咯烷基中的一种。优选的，所述X为异丙基氨基、二乙基氨基、3-甲基吡咯烷基中的一种。优选的，所述X为异丙基氨基。优选的，所述X为二乙基氨基。优选的，所述X为3-甲基吡咯烷基。本专利技术的另一方面提供了上述双苯并咪唑类化合物在制备银屑病治疗药物中的用途。本专利技术的又一方面提供了上述双苯并咪唑类化合物的化学合成方法，包括如下步骤：第一步，化合物1在路易斯酸的作用下与化合物2发生傅-克烷基化反应得化合物3；第二步，化合物3在路易斯酸的作用下与化合物4发生傅-克烷基化反应得化合物5；第三步，化合物5在Pd/C的催化作用下加氢发生还原反应得化合物6；第四步，化合物6通过重氮化反应、桑德麦尔反应得化合物7；第五步，化合物7在碱的作用下与胺通过霍夫曼烷基化反应得目标产物8。优选的，上述第一步、第二步反应中所述路易斯酸为ZnCl2、AlCl3、FeCl3、SnCl4、NbCl5中的任一种；第四步反应中所述桑德麦尔反应的亚铜盐为CuBr、CuCl中的任一种；第五步反应中，所述霍夫曼烷基化反应所用碱为NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH、K2CO3、KHCO3、CsOH中的任一种；第五步反应中，所述胺为异丙胺、二乙基胺、3-甲基吡咯烷中的一种。当X为异丙基氨基时所述的双苯并咪唑类化合物的化学合成方法包括如下步骤：第一步，三氯化铝溶于硝基苯，在0oC下加入化合物2，搅拌；将化合物1溶于硝基苯，在搅拌的情况下加入到上述溶液中，反应在100oC下搅拌过夜；反应完成后，在0oC下以NaOH溶液中和；二氯甲烷萃取，收集有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥；过滤，滤液减压蒸馏得到粗品；粗品经硅胶过滤、乙酸乙酯中重结晶得化合物3。第二步，三氯化铝溶于硝基苯，在0oC下加入化合物3，搅拌；将化合物4溶于硝基苯，在搅拌的情况下加入到上述反应液中，反应在120oC下搅拌过夜；反应完成后，在0oC下以NaOH溶液中和；二氯甲烷萃取，收集有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥；过滤，滤液减压蒸馏得到粗品；粗品经柱层析纯化得到化合物5。第三步，化合物5溶于无水乙醇，加入5%Pd/C，室温下H2加压反应过夜；反应停止后，硅藻土除去Pd/C，收集滤液，减压除去溶剂得到粗品；粗品经柱层析纯化得到化合物6。第四步，化合物6溶于盐酸溶液，冰水浴降温至-5oC，亚硝酸钠溶于水中，缓慢滴加到上述溶液中，搅拌，形成反应液1；溴化亚铜、浓盐酸以及二氯甲烷混合，降温至10~15℃，形成反应液2；将反应液1缓慢滴加至反应液2中，10~15℃搅拌4小时；反应完毕后，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥；过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经重结晶得到化合物7。第五步，碳酸钾溶于DMF中，加入异丙胺，剧烈搅拌；化合物7溶于DMF中，在氮气保护的条件下逐滴加入上述溶液，加料完毕后，加热回流4小时；反应停止后，反应液冷却至室温后加入4%的氢氧化钠溶液及乙酸乙酯，萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥；过滤，滤液减压蒸馏除去得到粗品；粗品经柱层析纯化得到化合物8。当X为3-甲基吡咯烷基时，所述的双苯并咪唑类化合物的化学合成方法包括如下步骤：第一步，三氯化铝溶于硝基苯，在0oC下加入化合物2，搅拌；将化合物1溶于硝基苯，在搅拌的情况下加入到上述溶液中，反应在100oC下搅拌过夜；反应完成后，在0oC下以NaOH溶液中和；二氯甲烷萃取，收集有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥；过滤，滤液减压蒸馏得到粗品；粗品经硅胶过滤、乙酸乙酯中重结晶得化合物3。第二步，三氯化铝溶于硝基，在0oC下加入化合物3，搅拌；将化合物4溶于硝基苯，在搅拌的情况下加入到上述反应液中，反应在120oC下搅拌过夜；反应完成后，在0oC下以NaOH溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双苯并咪唑类化合物的化学合成方法，其特征在于，所述双苯并咪唑类化合物具有如下通式的结构：

【技术特征摘要】
1.一种双苯并咪唑类化合物的化学合成方法，其特征在于，所述双苯并咪唑类化合物具有如下通式的结构：其中X为异丙基氨基、3-甲基吡咯烷基中的一种，X通过氮原子与苯并咪唑的苯环碳原子共价连接；R为甲基；所述双苯并咪唑类化合物的化学合成方法包括如下步骤：第一步，化合物1在路易斯酸的作用下与化合物2发生傅-克烷基化反应得化合物3；第二步，化合物3在路易斯酸的作用下与化合物4发生傅-克烷基化反应得化合物5；第三步，化合物5在Pd/C的催化作用下加氢发生还原反应得化合物6；第四步，化合物6通过重氮化反应、桑德麦尔反应得化合物7；第五步，化合物7在碱的作用下与胺通过霍夫曼烷基化反应得目标产物8。2.根据权利要求1所述的双苯并咪唑类化合物的化学合成方法，其特征在于，第一步、第二步反应中所述路易斯酸为ZnCl2、AlCl3、FeCl3、SnCl4、NbCl5中的任一种；第四步反应中所述桑德麦尔反应的亚铜盐为CuBr、CuCl中的任一种；第五步反应中，所述霍夫曼烷基化反应所用碱为NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH、K2CO3、KHCO3、CsOH中的任一种；第五步反应中，所述胺为异丙胺、3-甲基吡咯烷中的一种。3.根据权利要求1所述的双苯并咪唑类化合物的化学合成方法，其特征在于，所述X为异丙基氨基，所述双苯并咪唑类化合物的化学合成方法包括如下步骤：第一步，三氯化铝溶于硝基苯，在0oC下加入化合物2，搅拌；将化合物1溶于硝基苯，在搅拌的情况下加入到上述溶液中，反应在100oC下搅拌过夜；反应完成后，在0oC下以NaOH溶液中和；二氯甲烷萃取，收集有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥；过滤，滤液减压蒸馏得到粗品；粗品经硅胶过滤、乙酸乙酯中重结晶得化合物3；第二步，三氯化铝溶于硝基苯，在0oC下加入化合物3，搅拌；将化合物4溶于硝基苯，在搅拌的情况下加入到上述反应液中，反应在120oC下搅拌过夜；反应完成后，在0oC下以NaOH溶液中和；二氯甲烷萃取，收集有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥；过滤，滤液减压蒸馏得到粗品；粗品经柱层析纯化得到化合物5；第三步，化合物5溶于无水乙醇，加入5%Pd/C，室温下H2加压反应过夜；反应停止后，硅藻土除去Pd/C，收集滤液，减压除去溶剂得到粗品；粗品经柱层析纯化得到化合物6；第四步，化合物6溶于盐酸溶液，冰水浴降温至-5oC，亚硝酸钠溶于水中，缓慢滴加到上述溶液中，搅拌，形成反应液1；溴化亚铜、浓盐酸以及二氯甲烷混合，降温至10~15℃，形成反...

【专利技术属性】
技术研发人员：周金辉，王玉娟，上官国强，孔庆胜，罗红宇，高继友，
申请(专利权)人：济宁医学院，
类型：发明
国别省市：山东,37