确定生物标志物信号的受试者间和受试者内变异的方法技术

本发明专利技术涉及一种增强对来自于一名受试者或一组受试者的生物标志物数据的信号的检测的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】确定生物标志物信号的受试者间和受试者内变异的方法
本专利技术大体上涉及个性化生物标志物信号的方法和使用该方法的医疗程序。更具体地，本专利技术涉及增强对来自于受试者或受试者组的生物标志物数据的信号的检测的方法。
技术介绍
生物标志物越来越多地用于医学中以表征疾病并对其采取措施。生物标志物通常表示为在诸如体液或组织的生物样品中所测量的分子，例如实验室分析物，医师可用其帮助做出疾病诊断、预后和治疗的决策。生物标志物的表现的主要特征在于：(1)其敏感度，对于诊断性生物标志物，这对应于在当患者真正患病时其检测出该疾病的能力；以及(2)其特异度，对于诊断性生物标志物，其具有正确地确定受试者没有患病并且不会产生假阳性的能力。当疾病的患病率是已知的或可以被估计时，阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)代表使用贝叶斯定理(Bayes'theorem)来描述生物标志物的表现的其他相关统计数据。当生物标志物是由临床实验室在生物样品中测量的定量数值时，通常使用参考范围来将数值在参考范围以外的健康状况表征为疾病的标志。参考范围通常由包括95％的健康受试者的区间来表示。在这种情况下，生物标志物的特异度有意设置为等于95％，这意味着，根据定义，大约5％的健康受试者的观察值落在参考区间以外。层别法(stratification)是一种可以推导出总群体的小组的参考范围的方法。例如，根据性别的层别法考虑了异质因素“性别”，以推导出针对男性和女性的不同的95％参考范围。例如，已知女性血红蛋白比男性低16g/L，因此对于女性的参考范围通常比男性低16g/L。层别法是一种可以从总群体进展到亚群体的简单方法。对小组参考范围的推导代表了生物标志物的个体化中的第一步。从统计学的角度看，层别法可以消除受试者间的生物变异。遗传学和基因组学最近的研究进展促进了对单个个体的基因和基因组信息的获取。这些信息也可以用于个性化生物标志物信号：当已知基因和诸如蛋白质或代谢物的生物分子之间的生物学通路时，并且当该蛋白质和代谢物被用作生物标志物时，可以使用关于基因和/或其转录物的信息以推导出对呈现该基因和/或转录物的受试者组特异的参考范围。从统计学的角度看，使用关于基因型的信息来对表型生物标志物信号分层代表了另一种消除受试者之间的差异的方法。这种方法对于已知依赖于蛋白质编码基因的存在的表型生物分子特别有意义，例如对于与I期和II期代谢和排泄相关的所有代谢物家族特别有意义。在实践中，可以根据单个个体的基因型或基因组来定义基因或转录物特异的参考范围。与允许根据基因型和/或表型的差异选择正确治疗方法的个性化药物的方式相同，可以使用相同的信息以个性化生物标志物信号并改善其总体表现。消除受试者之间的差异并转而得出真实的个体参考范围的最终方法是纵向方法，其中对单个个体测量出一系列基准值。对于疾病的生物标志物，当受试者处于健康状况时获得的基准值可以用作个体参考。换句话说，受试者被用作其自身的参考，并且诸如年龄和性别的任何异质因素以及任何遗传特征都通过基准值内在地表达。例如，称为参考变化值(RCV)的方法使用一些关于受试者内和受试者间的生物差异和分析不确定性(全部以变异系数(CV)给出)的现有知识，以评估来自于个体的一系列结果的差异显著性。尽管RCV是一种越来越多地应用于临床的方法，但其做了一些对于许多常见生物标志物来说不成立的假设，例如基本的变异来源一定通过以平均值的百分比给出的CV很好地表示。本文提出的方法在组合并因此归纳层别法、基于基因和基因组信息的个性化以及基于在单个个体中所测量的一系列值的个性化(如上所述)的所有方法中允许生物标志物信号的真正个性化。该方法可以应用于任何生物标志物值，其可以是：(1)定性的，例如生物流体或组织中生物分子是否存在；(2)离散的，例如可以取若干个总结通过放射诊断获得的医学图像中可用信息的离散值的生物标志物；或(3)连续的，其作为在生物流体或组织中所测量的实验室值的结果。有趣的是，本专利技术的方法不需要异质因素、生物学通路、个体的基因或基因组信息和/或此前的各生物标志物值的全部知识，该方法通过关于受试者的部分知识和信息做出最佳决定。最后，对于已知与生物或代谢通路相关的表型生物标志物，只要从个体上获取表型生物标志物的若干观察值，就无需特别获取关于该个体的基因型或基因组的信息。最后一点可实现的原因在于：可以使用贝叶斯推理按照自果至因关系——以及不常见的自因至果关系，从表型生物标志物值推断出个体基因型或个体基因组。这种来自于表型的基因推断的性质特别令人感兴趣，因为在临床实验室常规测量的大多数常见生物标志物均是表型生物标志物。附图说明图1是贝叶斯网络的区域图示，其中M：平均值、SD：标准差、B：生物标志物、GT：基因型、G：性别以及A：年龄。图2示出了55岁男性患者的血红蛋白浓度的个性化参考范围，其中实线：99％参考范围、虚线：实际结果。图3示出了通过CO重复呼吸法测量的33名健康受试者的血红蛋白质量与体重之间的关系，其中点代表6个月内测得的9个值的平均值，条线为标准差(X轴：体重，Y轴：血红蛋白质量)，线性回归：Hb质量[g]＝11*体重[kg]+50,R2＝0.61。图4表示测量的血浆容量变化相对于血浆容量的标志物变化(R2＝0.75)。图5插图A示出了通过8个生物标志物的个体变异估计的与血浆容量相关的Z分数。随后将使用本文所给出的方法估计的血浆容量变化的Z分数(实线)与通过血浆容量变化的测量计算出的Z分数(虚线)进行比较。插图B示出了与血浆容量变化的每个估计值相关的置信水平。插图C示出了血红蛋白的值(实线)。虚线示出了通过该方法获得的但未对血浆容量校正的个人参考区间的上限和下限。点线示出了通过该方法获得的且对血浆容量校正的个人参考区间的上限和下限。
技术实现思路
本专利技术涉及一种增强对来自于受试者或受试者组的生物标志物数据的信号的检测的方法，包括以下步骤：i)测量来自于所述受试者或受试者组的一个或多个标志物M的零个、一个或多个值，ii)对步骤i)的对所述一个或多个标志物所测量的所述零个、一个或多个值应用自适应贝叶斯模型(adaptiveBayesianmodel)，以得出所述受试者或受试者组的每个标志物M的期望值的个体分布，iii)针对每个标志物M，从所述个体分布得出若干个体参考Z分数和针对给定特异度水平的个体参考范围，iv)测量所述受试者或受试者组的一个或多个标志物M的一个或多个另外的值，v)将所述一个或多个测量的值与所述一个或多个个体参考Z分数和个体参考范围进行比较，其中所述一个或多个测量的值与所述一个或多个个体参考Z分数和范围的偏差指示所述受试者或受试者组的生物或生理的状况或变异。还给出了测定受试者的血浆容量变异的方法，包括以下步骤：i)测量从所述受试者获得的全血样品和/或血清样品的一个或多个标志物M的值，其中所述一个或多个标志物选自包含以下的组：血红蛋白浓度(HbC)、转铁蛋白、肌酸酐、血小板、低密度脂蛋白(LDL)、白蛋白、总蛋白、钙、胆固醇、甘油三酯、甲状腺素、白细胞、血小板压积(PCT)、中性粒细胞和单核细胞，ii)对步骤i)的对所述一个或多个标志物所测量的值应用自适应贝叶斯模型，以得出针对每个标志物M的个体Z分数，iii)从所述针对每本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种增强对来自于受试者或受试者组的生物标志物数据的信号的检测的方法，包括以下步骤：i)测量来自于所述受试者或受试者组的一个或多个标志物M的零个、一个或多个值，ii)对步骤i)的对所述一个或多个标志物所测量的所述零个、一个或多个值应用自适应贝叶斯模型，以得出所述受试者或受试者组的每个标志物M的期望值的个体分布，iii)针对每个标志物M，从所述个体分布得出若干个体参考Z分数和针对给定特异度水平的个体参考范围，iv)测量所述受试者或受试者组的一个或多个标志物M的一个或多个另外的值，v)将所述一个或多个测量的值与所述一个或多个个体参考Z分数和个体参考范围进行比较，其中所述一个或多个测量的值与所述一个或多个个体参考Z分数和范围的偏差指示所述受试者或受试者组的生物或生理的状况或变异。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.22 US 62/244,9571.一种增强对来自于受试者或受试者组的生物标志物数据的信号的检测的方法，包括以下步骤：i)测量来自于所述受试者或受试者组的一个或多个标志物M的零个、一个或多个值，ii)对步骤i)的对所述一个或多个标志物所测量的所述零个、一个或多个值应用自适应贝叶斯模型，以得出所述受试者或受试者组的每个标志物M的期望值的个体分布，iii)针对每个标志物M，从所述个体分布得出若干个体参考Z分数和针对给定特异度水平的个体参考范围，iv)测量所述受试者或受试者组的一个或多个标志物M的一个或多个另外的值，v)将所述一个或多个测量的值与所述一个或多个个体参考Z分数和个体参考范围进行比较，其中所述一个或多个测量的值与所述一个或多个个体参考Z分数和范围的偏差指示所述受试者或受试者组的生物或生理的状况或变异。2.一种测定受试者的血浆容量变异的方法，包括以下步骤：i)测量从所述受试者获得的全血样品和/或血清样品的一个或多个标志物M的值，其中所述一个或多个标志物选自包含以下的组：血红蛋白浓度(HbC)、转铁蛋白、肌酸酐、血小板、低密度脂蛋白(LDL)、白蛋白、总蛋白、钙、胆固醇、甘油三酯、甲状腺素、白细胞、血小板压积(PCT)、中性粒细胞和单核细胞，ii)对步骤i)的对所述一个或多个标志物所测量的值应用自适应贝叶斯模型，以得出针对每个标志物M的个体Z分数，iii)从所述针对每个标志物M的个体Z分数得出与血浆容量相关的Z分数，iv)将所述与血浆容量相关的Z分数与一个或多个参考范围进行比较，其中所述Z分数与一个或多个参考范围的偏差表示血浆容量变异。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述针对每个标志物的个体Z分数表示相对于个体平均值的个体变异。4.根据权利要求2所述的方法，其中步骤i)测量一个或多个标志物M的值在不同的时间进行多次。5.根据权利要求2至4任一项所述的方法，其中所述针对每个标志物Mi的个体Z分数通过以下公式确定：其中ME(i,j)是受试者j的个体平均值，VAR(i,j)是受试者j的个体方差，并且Mi表示所述标志物之一在时间i的值。6.根据权利要求2至5任一项所述的方法，其中步骤iii)包括-建立所述与血浆容量相关的Z分数的第一估计值(Z(Mi)估计值)，所述第一估计值被计算为所有生物标志物的Z分数之和乘以相应标志物的系数，-确定与每个观察值Mi相关的变异的残差(R)，所述残差(R)为R(Mi)＝所有生物标志物的Z分数-∑(Z(Mi)估计值)×(相应标志物的系数)，-建立与每个标志物M的变异之间的一致性相关的加权函数，所述加权函数被计算为所述标志物的变异的残差的正态概率分布，以及-通过用所述加权函数对所述Z分数的估计值(Z(Mi)估计值)进行加权来...

【专利技术属性】
技术研发人员：PE·索塔斯，Y·O·舒马赫，L·洛比格斯，
申请(专利权)人：拜奥凯泽有限责任公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH