利用尿中代谢物的疾病诊断方法技术

本发明专利技术涉及用于通过测定对象的尿中代谢物来在对象中检测癌、预测癌的风险、判定癌的分期、判定癌的预后、和/或评价治疗的有效性的方法、装置和试剂盒以及癌检查方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用尿中代谢物的疾病诊断方法
本专利技术主张2016年6月10日提出的美国专利临时申请第62/348,252号和2016年12月13日提出的美国专利临时申请第62/433,450号的优先权，并将上述专利申请的说明书和/或附图所记载的内容引入本说明书中。本专利技术涉及基于被检验者的尿的代谢物信息来分析被检验者的疾病、特别是癌的状态的方法、试剂盒和装置。
技术介绍
日本的医疗经费已超过40兆日元，并且少子老龄化进一步加快，因而将来社会保障经费不足已成为非常严重的社会问题。例如，包括直接、间接费用在内，日本的癌的疾病费用已达到约10兆日元的规模(国立保健医疗科学院公众卫生政策部调査)。为了大幅降低癌的疾病费用，仅仅是现在的以医院的就诊为基础的诊断技术的高精度化是不够的，已经步入利用邮寄的就诊来修正城市与人口稀少地区的医疗差距、通过乳腺癌等的早期发现来大幅削减疾病费用、开展全身癌/癌种类的大规模筛查、检查试剂盒化等对涉及癌诊断、治疗的社会体系本身进行大规模变革的阶段。基于该目的，开发了通过计测血液中的氨基酸量来判定癌风险的AminoIndex法(专利文献1)，以国立癌症研究中心为中心，开展着使用血液中的微小RNA的癌诊断方法的研究(专利文献2)。然而，由于是利用血液的检查，因此，需要在医院进行采血的情况仍未改变。另一方面，国立大学法人九州大学报道了利用线虫的嗅觉系统来检查癌，其因便利而备受瞩目(专利文献3)。然而，与现有的体外诊断方法不同，这是使用“活的线虫”的检查，因此，需要在大规模检查、品质管理、自动分析中导入新的方法。此外，为了将来作为诊断方法获得认可，明确线虫的癌检测机理也是非常重要的。现有技术文献专利文献专利文献1：美国专利申请公开第2010/017145号专利文献2：欧州专利申请公开第3156499号专利文献3：美国专利申请公开第2017016906号
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的目的在于，进行健康人和癌患者的尿中代谢物的全面的分析，确定在健康人与癌患者之间发生增减的代谢物，依据多变量分析，从代谢物分析的观点出发，研究利用尿来检查癌的可能性。即，本专利技术涉及用于通过测定对象的尿中代谢物来在对象中检测癌、预测癌的风险、判定癌的分期、判定癌的预后、和/或评价治疗的有效性的方法、装置和试剂盒。具体而言，在一个方式中，提供一种癌的评价方法，该方法包括：测定来自对象的尿样中的尿中代谢物的步骤；和基于上述测定结果评价对象的癌的步骤。在其他的方式中，提供一种癌的治疗有效性的评价方法，该方法包括：在来自接受了被检验治疗药或治疗方法的处置的患有癌的动物的尿样中，测定尿中代谢物的步骤；和基于上述测定结果，评价被检验治疗药或治疗方法对癌的有效性的步骤。另外，在其他的方式中，提供一种癌的评价用试剂盒，其特征在于，包括用于测定尿样中的尿中代谢物的单元。另外，在其他的方式中，提供一种癌的评价装置，其特征在于，包括：测定尿样中的尿中代谢物的测定部；将上述测定部所测得的尿中代谢物的测定值与基准值或上次的测定值进行比较的比较部；和根据上述比较部所得到的比较结果对癌进行评价的判定部。在其他的方式中，提供一种癌检查方法，其特征在于，包括：选择作为一次检查的检查所使用的尿中代谢物或其数量并接受输入的步骤；对所输入的尿中代谢物或所输入的数量的尿中代谢物进行来自对象的尿样中的测定值的多变量分析的步骤；存储上述多变量分析的检查结果的步骤；和将上述检查结果作为一次检查结果输出的步骤，在选择上述尿中代谢物或其数量的步骤中，从2种、3种、4～8种、9～19种或20～30种尿中代谢物中进行选择。专利技术效果利用本专利技术，能够提供低侵入性、用于简便且低成本地评价癌的方法、装置和试剂盒。因此，本专利技术在癌的诊断、癌检查、治疗评价、药品开发等领域是有用的。附图说明图1是表示癌评价装置的一个实施方式的图。图2表示尿中代谢物的全面的分析方案。图3是表示大肠癌尿的LC/MS分析例的图。图4是表示健康人、乳腺癌、大肠癌的作为多变量分析的一种的主成分分析的结果的图。图5A是表示利用随机森林(RandomForest)分析得到的使用尿中标志物候选(包含结构未知代谢物和结构已知代谢物)的预测精度的表。可知预测精度高，尿中标志物是有效的。图5B表示利用随机森林分析得到的生物标志物候选代谢物的精选(包含已知和未知结构)。图6A是表示利用随机森林分析得到的使用尿中标志物候选(结构已知代谢物)的预测精度的表。可知预测精度高，尿中标志物是有效的。图6B表示利用随机森林分析得到的生物标志物候选代谢物的精选(仅已知结构)。图7是表示利用随机森林分析得到的尿中标志物候选的重要度的图。图8是表示利用作为多变量分析的一种的主成分分析得到的尿中标志物候选(8种)的有效性的图。图9A是表示利用作为多变量分析的一种的主成分分析得到的尿中标志物(2种)的有效性的图。图9B是表示利用作为多变量分析的一种的主成分分析得到的尿中标志物(3种)的有效性的图。图9C是表示利用作为多变量分析的一种的主成分分析得到的尿中标志物(8种)的有效性的图。图9D是表示利用作为多变量分析的一种的主成分分析得到的尿中标志物(19种)的有效性的图。图9E是表示利用作为多变量分析的一种的主成分分析得到的尿中标志物(30种)的有效性的图。图9F是表示利用作为多变量分析的一种的主成分分析得到的尿中标志物(1325种)的有效性的图。图10表示代谢物X-18126的LC/MS数据。图11表示代谢物X-18126的MS/MS数据。图12表示代谢物X-18126的MS/MS/MS数据。图13表示代谢物X-24546的LC/MS数据。图14表示代谢物X-24546的MS/MS数据。图15表示代谢物X-16567的LC/MS数据。图16-1表示代谢物X-16567的MS/MS数据。图16-2表示代谢物X-16567的LC/MS数据(正离子检测模式和负离子检测模式)。图17表示代谢物X-11440的LC/MS数据。图18-1表示代谢物X-11440的MS/MS数据。图18-2表示代谢物X-11440的MS/MS数据。图19表示代谢物X-12831的LC/MS数据。图20-1表示代谢物X-12831的MS/MS数据。图20-2表示代谢物X-12831的LC/MS数据(正离子检测模式和负离子检测模式)。图21表示代谢物X-12636的LC/MS数据。图22-1表示代谢物X-12636的MS/MS数据。图22-2表示代谢物X-12636的LC/MS数据(正离子检测模式和负离子检测模式)。图23表示代谢物X-24502的LC/MS数据。图24-1表示代谢物X-24502的MS/MS数据。图24-2表示代谢物X-24502的LC/MS数据(正离子检测模式和负离子检测模式)。图25表示代谢物X-23787的LC/MS数据。图26-1表示代谢物X-23787的MS/MS数据。图26-2表示代谢物X-23787的LC/MS数据(正离子检测模式和负离子检测模式)。图27表示被检查者与检查中心之间的流程的一例。图28表示用于进行图27所示的流程的系统的构成例。具体实施方式在本专利技术所提供的方法、装置和试剂盒中，利用与癌、尤其是乳腺癌和大肠癌关联的新型的尿中标志物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种癌的评价方法，其特征在于，包括：测定来自对象的尿样中的尿中代谢物的步骤；和基于上述测定结果评价对象的癌的步骤，尿中代谢物包含在液相色谱质谱分析法LC/MS正离子检测模式中作为质量134.11计测的代谢物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.10 US 62/348,252;2016.12.13 US 62/433,4501.一种癌的评价方法，其特征在于，包括：测定来自对象的尿样中的尿中代谢物的步骤；和基于上述测定结果评价对象的癌的步骤，尿中代谢物包含在液相色谱质谱分析法LC/MS正离子检测模式中作为质量134.11计测的代谢物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，尿中代谢物还包含选自下列尿中标志物中的至少1种的尿中代谢物：在LC/MS正离子检测模式中作为质量188.12、在LC/MS负离子检测模式中作为质量186.11计测的代谢物；在LC/MS负离子检测模式中作为质量231.05计测的代谢物；在LC/MS负离子检测模式中作为质量246.07计测的代谢物；在LC/MS正离子检测模式中作为质量435.22、在LC/MS负离子检测模式中作为质量433.20计测的代谢物；在LC/MS正离子检测模式中作为质量259.16、在LC/MS负离子检测模式中作为质量257.15计测的代谢物；在LC/MS正离子检测模式中作为质量208.09、在LC/MS负离子检测模式中作为质量206.08计测的代谢物；在LC/MS正离子检测模式中作为质量385.16、在LC/MS负离子检测模式中作为质量383.15计测的代谢物。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，癌为乳腺癌和/或大肠癌。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，癌的评价是对象的癌的检测、对象的癌的风险预测、对象的癌的分期判定、对象的癌的预后判定、或对于对象所存在的癌的治疗效果的评价。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，评价步骤包括与选自健康人或低风险者样品中的尿中代谢物的测定值、罹患癌或罹患癌的已知分期的患者的样品中的尿中代谢物的测定值、患有显示特定的预后的癌的患者的样品中的尿中代谢物的测定值以及在其他时刻获取的对象的样品中的尿中代谢物的测定值中的基准值的比较。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，基准值来自健康人或癌的低风险者时，在正离子检测模式中作为质量134.11计测的代谢物的测定值低于基准值表示对象中存在癌、癌发病、或癌发展。7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，基准值来自罹患特定的癌、罹患癌的已知分期或患有显示特定的预后的癌的患者时，在正离子检测模式中作为质量134.11计测的代谢物的测定值与基准值为同等程度、没有显著性差异、或者低于基准值表示对象罹患该癌、该特定的癌发病、该已知分期的癌发病或显示该特定的预后。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，利用液相色谱质谱分析法LC/MS进行尿中代谢物的测定。9.一种癌的治疗有效性的评价方法，其特征在于，包括：在来自接受了被检验治疗药或治疗方法的处置的患有癌的动物的尿样中，测定尿中代谢物的步骤；和基于所述测定结果，评价被检验治疗药或治疗方法对癌的有...

【专利技术属性】
技术研发人员：坂入实，
申请(专利权)人：株式会社日立制作所，
类型：发明
国别省市：日本,JP