用于预防和根治性治疗脱发的肽制造技术

技术编号:19073063 阅读:100 留言:0更新日期:2018-09-29 16:42
本发明专利技术的目的涉及一种新的式(I)的蛋白缀合物家族:A–X1–X2–Pro–Ala–X–B(I)其中:‑A代表氢原子、C6至C20酰基或胆固醇残基;‑X1代表共价键、丙氨酸或脯氨酸;‑X2代表精氨酸、赖氨酸或丙氨酸;‑X代表赖氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸;以及‑B代表羟基或胺;或者一种其优选的药学上、皮肤病学上或化妆品可接受的盐,以及其合成方法及其用于减少脱发和刺激毛发生长的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和根治性治疗脱发的肽本专利技术的目的涉及一种新的肽化合物家族以及其合成方法及其用于减少脱发和刺激毛发生长的用途。
技术介绍
外表是我们这个时代一个重要的社会因素。一个人的头发具有很强的象征意义;它是自我形象和人们呈现给其他人的形象的很大一部分。脱发是一个作为很多人都存在的缺陷的实际问题。出于这个原因,头发是毛发护理领域所关注的主要焦点,占全球化妆品市场的四分之一。因此,正在寻找有效的、无副作用的用于阻止或减少掉发(脱发)的活性剂。今天,在法国,超过1000万人担心异常脱发。几乎在3名男性中就有2名以及在5名女性(通常在更年期之后)中就有1名受其影响。异常脱发的原因可能是多样的:头发老化、疾病(如癌症或狼疮)、激素变化、压力、某些药物或缺乏营养。人的头发是约100,000根头发的集合。所有这些头发形成、存活,然后死亡,随后被新长出的头发所替代。每一根头发都是由毛囊产生的,毛囊是一个独立的皮肤附属物,具有自身的荷尔蒙控制、自身的周期以及复杂而稳定的结构(BernardBA,“Thelifeofthehumanhairfolliclerevealed.”Médecine/Sciences2006;22:138–43[法语])。毛囊是干细胞的“储库”,这些干细胞能够产生毛囊本身、表皮和皮脂腺重建所需的所有细胞系头发的寿命从2年至7年不等,其不是一直持续生长的,而是该周期可以根据个体、个体的年龄和季节的不同而改变。毛发周期由三个阶段组成:初生长或生长期(持续3至5年)、处于休眠阶段的退化期(持续1或2周)以及休止期,在这一阶段毛发死亡。在导致脱发的最后一个阶段之后,毛囊通过从干细胞储库的新形态发生过程再生并开始新的生长期。在不断更新的正常头发中,约85%的毛囊处于生长期,2%处于休眠期以及10%以上处于丢失期。在生命周期中,发生20次左右的循环,但其均不处于同一阶段(异步),这使得我们能够保持满意的头发。但是,重复损伤、不良饮食、疾病、压力和污染可能会影响头发的周期。在生理条件下,每天我们会损失达到休止期的50至100根头发。超过该数量,就认为损失是过度的并应予以治疗。脱发是指使得皮肤部分或完全裸露的全部或部分头皮上的毛发损失的术语。其从20岁的年龄开始影响约20%的男性,然后每10年增加约10%。因此,一半以上年龄在50岁以上的男性存在一定程度的秃顶。异常脱发通常是男性的特权,但是这种病况也会影响某些女性,并成为真正的审美障碍。存在先天性、后天性、局部、弥漫性、急性或慢性的各种形式的脱发,其原因和机制是多样的。根据的原因不同,头发可以更容易或更不容易地再生。不存在全面的治疗;每个脱发的病例都很复杂并且必须是适宜治疗的目标。雄激素性脱发是男性和女性中最常见的脱发形式和脱发的首要原因。其会导致毛发的质量和数量逐步和永久性下降。雄激素性脱发是由于毛囊对由睾酮产生的雄性激素二氢睾酮(DHT)过度敏感导致的。DHT缩短了毛发生长(初生)期,并因此更迅速地减少了潜在的毛囊循环数。毛发因此最终消失,这就是所谓的毛发“小型化”。口服抗雄激素药,如非那雄胺可阻断5-α还原酶(一种负责将睾酮转化为毛囊DHT的酶),以减少脱发并活化毛发再生。然而,这种非常有希望的产品在女性中是禁用的并且近期已经宣布了在男性中使用其的警告声明。事实上,临床研究的结果表明服用这种药物的患者存在发展成重型前列腺癌的风险(LynnR等,“Therapeutichotline.Treatmentofandrogenicalopeciawithfinasteridemayresultinahighgradeprostatecancerinpatients:factorfiction?”DermatolTher.2010;23:544.LebdaiS等,High–gradeprostatecancerandfinasteride.BIUInt.2010;105:456)。此外,还证实了两种局部用于头皮的溶液米诺地尔和在治疗脱发中是有效的。其抗脱发的性质与刺激血液微循环有关,从而确保了毛发的健康(MecklenburgL等,“Activehairgrowth(anagen)isassociatedwithangiogenesis.”JInvestDermatol.2000;114:909.LachgarS等,“Minoxidilupregulatestheexpressionofvascularendothelialgrowthfactorinhumanhairdermalpapillacells.”BrJDermatol.1998;138:407)。然而,这两种产品仅在脱发开始时有用并且其效能仍是有限的因为当停止治疗时恢复脱发。而且,每日使用可能是在长期使用的患者中观察到不利的副作用(如局部皮肤反应或全身作用)的原因。此外,应答者百分比低于50%。目前的头发护理市场提出了很多用于强化头发纤维和减缓过度脱发的方法。然而,一般而言,其效力不足,特别是因为其通常仅直接针对导致脱发现象的原因之一。还有纯美容产品,其中含有专门用于使稀疏的头发容量增加的药剂。但是,这些药剂不刺激生长。尽管如此,可以通过使用其涂覆毛干给人以头发增厚的印象,从而增加其直径。这些产品仅提供临时的解决方案,因为其在每次洗发后消失。因此,研究人员将目光投向其目标是鉴定用于停止或减少脱发的新化合物的目标研究。一个经常探索的途径是研究能够影响管理毛发生长的生长因子表达的新型分子。事实上,毛囊稳态和毛发生长仍处于多种生长因子的控制之下。这就是为什么在医师办公室中进行的一项操作,包括将自体血小板提取物注射进入头皮,能够改善头发的状态(Li等,“Autologousplatelet–richplasma:apotentialtherapeutictoolforpromotinghairgrowth.”DermatolSurg.2012;38:1040)。血小板提取物通过其丰富的生长因子(VEGF、PDGF、bFGF和HGF)使毛发再生、减缓脱发并促进头发重新生长。参与调控毛发周期的首要因素是血小板源性生长因子(PDGF)。PDGF是一种在毛发生长和毛囊干细胞活化中具有核心作用的生长因子(Karlsson等,“RolesforPDGF–Aandsonichedgehogindevelopmentofmesenchymalcomponentsofthehairfollicle.”Development.1999;126:2611。Tomita等,“PDGFisoformsinduceandmaintainanagenphaseofmurinehairfollicles.”JDermatolSci.2006;43:105)。事实上,PDGF诱导的毛囊细胞增殖的速度是在该因子的其他细胞靶点中观察到的100倍。已经表明,由毛囊基部存在的脂肪细胞前体产生的PDGF是在生理条件下启动初生期所必需的(Festa等,“Adipocytelineagecellscontributetotheskinstemcellnichetodrivehaircycling.”Cell.2011;146:761)。事实上,当本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的肽缀合物:A–X1–X2–Pro–Ala–X–B(I)其中:‑A代表氢原子、C6至C20酰基或胆固醇残基;‑X1代表共价键、丙氨酸或脯氨酸;‑X2代表精氨酸、赖氨酸或丙氨酸;‑X代表赖氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸;以及‑B代表羟基或胺;或者其优选的药学上、皮肤病学上或化妆品可接受的盐之一。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.09 FR 15596551.一种式(I)的肽缀合物:A–X1–X2–Pro–Ala–X–B(I)其中:-A代表氢原子、C6至C20酰基或胆固醇残基;-X1代表共价键、丙氨酸或脯氨酸;-X2代表精氨酸、赖氨酸或丙氨酸;-X代表赖氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸;以及-B代表羟基或胺;或者其优选的药学上、皮肤病学上或化妆品可接受的盐之一。2.根据权利要求1所述的式(I)的肽缀合物,其特征在于基团A代表氢原子、C10至C18酰基,优选棕榈酰基或根据式(II)的胆固醇残基:其中:-Y代表所述胆固醇残基和X1之间的酯键的碳原子。3.根据权利要求1或2所述的式(I)的肽缀合物,其特征在于所述盐是酸加成盐,其中所述酸是例如盐酸、三氟乙酸和/或乙酸。4.根据权利要求1至3中任意一项所述的式(I)的肽缀合物,其特征在于X1是丙氨酸或共价键,以及X2是精氨酸或丙氨酸。5.根据权利要求1至4中任意一项所述的式(I)的肽缀合物,其特征在于所述肽缀合物选自:–(1)H–Ala–Arg–Pro–Ala–Lys–OH,–(2)Palm–Ala–Arg–Pro–Ala–Lys–OH,–(3)Palm–Ala–Arg–Pro–Ala–Lys–NH2,–(4)Palm–Ala–Arg–Pro–Ala–Ala–NH2,–(6)Palm–Ala–Ala–Pro–Ala–Lys–NH2,–(7)Chol–Ala–Arg–Pro–Ala–Lys–NH2,–(8)H–Arg–Pro–Ala–Lys–OH,或–(9)Palm–Arg–Pro–Ala–Lys–OH,其中-Palm代表棕榈酰基,和-Chol代表胆固醇残基。6.一种用于制备根据权利要求1至5中任意一项所述的式(I)的肽缀合物的方法,其特征在于所述方法包括下述连续步骤:a.至少部分地在固体支持物上合成式H–X1–X2–Pro–Ala–X–B的肽链,其中-X1、X2、...

【专利技术属性】
技术研发人员:M霍克夸奥克斯S阿尔梅达埃波斯斯卡尔维诺E拉蒂J巴卡拉
申请(专利权)人:欧洲细胞生物学研究所卡塔尼斯研究中心和生物实验室国家科学研究中心
类型:发明
国别省市:法国,FR

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