(R)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的盐形式和多晶型物制造技术

本文披露了化合物(R)‑1‑(4‑(6‑(2‑(4‑(3,3‑二氟环丁氧基)‑6‑甲基吡啶‑2‑基)乙酰胺基)哒嗪‑3‑基)‑2‑氟丁基)‑N‑甲基‑1H‑1,2,3‑三唑‑4‑甲酰胺、和其盐形式和多晶型物，其在口服给予后证明了改进的暴露。还提供了抑制人类或动物受试者中的GLS1活性的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(R)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的盐形式和多晶型物本申请要求于2015年12月22日提交的美国临时申请号62/271,018优先权的权益，其披露内容通过引用以其全部内容结合在此(就像在此所写)。本申请还通过引用以其全文结合了2015年7月2日提交的美国申请号14/791,186的披露内容。本披露涉及新的杂环化合物、其盐和多晶型物、组合物，以及它们作为疾病治疗用药物的应用。还针对疾病诸如癌症的治疗提供了在人类或动物受试者中抑制GLS1活性的方法。附图说明图1是在各种溶剂中纯化后实例1的XRPD的叠加。图2是在丙酮(多晶型物D)中重结晶后实例1的XRPD。图3描绘了在丙酮(多晶型物D)中重结晶后实例1的偏振光显微术。图4描绘了在丙酮(多晶型物D)中纯化后实例1的DSC和TGA行为。图5显示纯化的游离碱实例1(多晶型物D)的IR光谱。图6显示纯化的游离碱实例1(多晶型物D)的1HNMR光谱。图7描绘了纯化的游离碱实例1(多晶型物D)的DVS。顶部的图描绘了为P/P0函数的质量变化(纵坐标，“质量变化(％)-参考”，从0变为0.2，增量为0.02；横坐标，“目标％P/P0”，从0至100，增量为10)。底部的图描述了为时间函数的质量变化(纵坐标，“质量变化(％)-参考”，从0变为0.2，增量为0.02；横坐标，“时间/mins”从0至200，增量为20)。图8是在DVS分析之前和之后聚合物D的XRPD的叠加。图9是由方法1制备的候选盐的XRPD的叠加。图10是由方法1制备的另外的候选盐的XRPD的叠加。图11是从各种溶剂中重结晶的氯化物盐的XRPD的叠加。图12是从各种溶剂中重结晶的硫酸盐的XRPD的叠加。图13是从各种溶剂中重结晶的甲磺酸盐的XRPD的叠加。图14是由方法2制备的候选盐的XRPD的叠加。图15是由方法3制备的候选盐的XRPD的叠加。图16是通过方法3制备的并从EtOAc中重结晶的氯化物盐的XRPD的叠加。图17是通过方法3制备的并从EtOAc中重结晶的硫酸盐的XRPD的叠加。图18是通过方法3制备的并从EtOAc中重结晶的甲磺酸盐的XRPD的叠加。图19是通过方法3制备的并从EtOAc中重结晶的甲苯磺酸盐的XRPD的叠加。图20是来自方法3放大试验的候选盐的XRPD的叠加。图21是通过方法3放大试验制备的甲磺酸盐的XRPD。图22是通过方法3放大试验制备的并从EtOAc中重结晶的氯化物盐的XRPD。图23是通过方法3放大试验制备并从EtOAc中重结晶的甲苯磺酸盐的XRPD。图24描绘了实例1的纯化的氯化物盐的放大试验的MeOD中的1HNMR。图25描绘了实例1的纯化的甲磺酸盐的放大试验的MeOD中的1HNMR。图26描绘了实例1的纯化的甲苯磺酸盐的放大试验的MeOD中的1HNMR。图27描绘了实例1的纯化的氯化物盐的放大试验的PLM。图28描绘了实例1的纯化的甲磺酸盐的放大试验的PLM。图29描绘了实例1的纯化的甲苯磺酸盐的放大试验的PLM。图30描绘了实例1的纯化的氯化物盐的放大试验的DSC和TGA的叠加。图31描绘了实例1的纯化的甲磺酸盐的放大试验的DSC和TGA的叠加。图32描绘了实例1的纯化的甲苯磺酸盐的放大试验的DSC和TGA的叠加。代谢失调是癌症的标志，因为肿瘤表现出对营养物和大分子的增加的需求，以促进其快速增殖。谷氨酰胺(Gln)是循环中最丰富的氨基酸，在向癌细胞提供支持增殖和存活所需的生物合成中间体方面起重要作用。具体地，谷氨酰胺分解或谷氨酰胺到谷氨酸的酶促转化为增殖性癌细胞提供了用于氨基酸和核苷酸合成的氮源，并且通过TCA循环为燃料ATP和NADPH合成提供了碳骨架。除了支持细胞生长，谷氨酰胺代谢在维持细胞氧化还原稳态中起关键作用，因为谷氨酸可以转化为谷胱甘肽(主要的细胞内抗氧化剂)。谷氨酰胺分解由线粒体谷氨酰胺酶(GLS)调节，线粒体谷氨酰胺酶是催化Gln转化为谷氨酸和氨的速率限制酶。哺乳动物细胞包含2个编码谷氨酰胺酶的基因：肾型(GLS1)和肝型(GLS2)酶。每种都已在多种组织类型中检测到，其中GLS1广泛分布在整个身体中。GLS1是作为两种主要剪接变体(长形式(称为KGA)和短形式(GAC))存在于人类中的磷酸激活酶，这两者仅在其C-末端序列上不同。认为两种形式的GLS1都在哺乳动物细胞中与线粒体的内膜结合，尽管至少一个报道表明谷氨酰胺酶可能存在于膜内的空间中，从膜上解离。GLS在人类肿瘤中经常过表达，并且已显示受癌基因诸如Myc的正调节。与观察到的癌细胞系对谷氨酰胺代谢的依赖性一致，GLS的药理学抑制提供了靶向Gln成瘾肿瘤的潜力。因此，需要特异性且能够配制用于体内使用的谷氨酰胺酶抑制剂。因此，在此披露了用于抑制谷氨酰胺酶活性新的组合物和方法。提供了化合物或其盐、溶剂化物、或多晶型物。还提供了化合物或其盐、溶剂化物、或多晶型物。还提供了化合物或其盐、溶剂化物、或多晶型物。在某些实施例中，该化合物是溶剂化物。在某些实施例中，该溶剂化物是DMSO。在某些实施例中，其中DMSO与化合物以1:1的比率结合。还提供了具有结构式I的盐或其溶剂化物或多晶型物，其中：R-选自Cl-、Br-、I-、HSO4-、SO42-、NO3-、CH3SO3-、PhSO3-、4-MePhSO3-、和萘SO3-；n为0至2的整数；并且Y是任选的溶剂化物。·在某些实施例中，R-选自Cl-、HSO4-、CH3SO3-、和4-MePhSO3-。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，Y不存在(即，该盐是无水的)。在某些实施例中，R-是CH3SO3-(即，该盐是甲磺酸盐)。在某些实施例中，该甲磺酸盐被表征为具有选自以下的一个或多个X-射线粉末衍射峰：约9.2度2θ、约10.8度2θ、约13.8度2θ、约16.7度2θ、约17.3度2θ、约18.4度2θ、约18.7度2θ、约19.9度2θ、约20.6度2θ、约21.4度2θ、约22.1度2θ、约22.3度2θ、约22.6度2θ、约22.9度2θ、约24.1度2θ、和约32.1度2θ。在某些实施例中，该盐具有这些峰中的三个或更多个。在某些实施例中，该盐具有这些峰中的五个或更多个。在某些实施例中，该甲磺酸盐在DSC显示吸热峰，起始为：180℃±1℃。在某些实施例中，该甲磺酸盐在30℃至200℃在DSC中显示小于1.0％的重量损失。在某些实施例中，该甲磺酸盐是无水的。在某些实施例中，R-是Cl-(即，该盐是氯化物)。在某些实施例中，该氯化物盐被表征为具有选自以下的一个或多个X-射线粉末衍射峰：约4.6度2θ、约9.26度2θ、约11.0度2θ、约12.6度2θ、约13.2度2θ、约13.8度2θ、约16.5度2θ、约19.0度2θ、约20.8度2θ、约22.0度2θ、约22.4度2θ、约22.7度2θ、约24.2度2θ、约25.0度2θ、和约33.4度2θ。在某些实施例中，该盐具有这些峰中的三个或更多个。在某些实施例中，该盐具有这些峰中的五个或更多个。在某些实施例中，R-是4-MePhSO3-(即，该盐是甲苯磺酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.22 US 62/271,0181.化合物或其盐、溶剂化物、或多晶型物。2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是溶剂化物。3.如权利要求1所述的化合物，其中该溶剂化物是DMSO。4.如权利要求1所述的化合物，其中DMSO与该化合物以1:1的比率结合。5.如权利要求1所述的具有结构式I的盐：或其多晶型物，其中：R-选自Cl-、Br-、I-、HSO4-、SO42-、NO3-、CH3SO3-、PhSO3-、4-MePhSO3-、萘SO3-；n为0至2的整数；并且Y是任选的溶剂化物。·6.如权利要求5所述的盐，其中该溶剂化物是DMSO。7.如权利要求5所述的盐，其中DMSO与该化合物以1:1的比率结合。8.如权利要求5所述的盐，其中R-选自Cl-、HSO4-、CH3SO3-、和4-MePhSO3-。9.如权利要求8所述的盐，其中n是1。10.如权利要求8所述的盐，其中Y不存在。11.如权利要求10所述的盐，其中R-是CH3SO3-。12.如权利要求11所述的盐，其具有选自以下的一个或多个X-射线粉末衍射峰：约9.2度2θ、约10.8度2θ、约13.8度2θ、约16.7度2θ、约17.3度2θ、约18.4度2θ、约18.7度2θ、约19.9度2θ、约20.6度2θ、约21.4度2θ、约22.1度2θ、约22.3度2θ、约22.6度2θ、约22.9度2θ、约24.1度2θ、和约32.1度2θ。13.如权利要求12所述的盐，其包含这些峰中的三个或更多个。14.如权利要求12所述的盐，其包含这些峰中的五个或更多个。15.如权利要求11所述的盐，其中所述盐在DSC中显示了吸热峰，起始为180℃±1℃。16.如权利要求11所述的盐，其中所述盐在30℃至200℃在DSC中显示了小于1.0％的重量损失。17.如权利要求11所述的盐，其中所述盐是无水的。18.如权利要求10所述的盐，其中R-是Cl-。19.如权利要求18所述的盐，其具有选自以下的一个或多个X-射线粉末衍射峰：约4.6度2θ、约9.26度2θ、约11.0度2θ、约12.6度2θ、约13.2度2θ、约13.8度2θ、约16.5度2θ、约19.0度2θ、约20.8度2θ、约22.0度2θ、约22.4度2θ、约22.7度2θ、约24.2度2θ、约25.0度2θ、和约33.4度2θ。20.如权利要求19所述的盐，其包含这些峰中的三个或更多个。21.如权利要求19所述的盐，其包含这些峰中的五个或更多个。22.如权利要求10所述的盐，其中R-是4-MePhSO3-。23.如权利要求22所述的盐，其具有选自以下的一个或多个X-射线粉末衍射峰：约4.5度2θ、约9.0度2θ、约10.3度2θ、约10.5度2θ、约10.7度2θ、约11.1度2θ、约11.7度2θ、约13.6度2θ、约14.3度2θ、约17.1度2θ、约17.3度2θ、约17.6度2θ、约18.5度2θ、约18.9度2θ、约19.0度2θ、约19.2度2θ、约19.8度2θ、约20.1度2θ、约20.4度2θ、约20.8度2θ、约21.4度2θ、约21.8度2θ、约22.4度2θ、约22.6度2θ、约23.4度2θ、约24.3度2θ、约25.1度2θ、约26.0度2θ、约26.3度2θ、约27.2度2θ、约27.4度2θ、和约28.2度2θ。24.如权利要求23所述的盐，其包含这些峰中的三个或更多个。25.如权利要求23所述的盐，其包含这些峰中的五个或更多个。26.如权利要求22所述的盐，其中所述盐在DSC中显示了吸热峰，起始为185℃±1℃。27.如权利要求22所述的盐，其中所述盐在30℃至200℃在DSC中显示了小于1.0％的重量损失。28.如权利要求22所述的盐，其中所述盐是无水的。29.如权利要求10所述的盐，其中R-是HSO4-。30.固体化合物或其多晶型物。31.如权利要求30所述的固体化合物，其是结晶。32.如权利要求30所述的固体化合物的多晶型物A。33.如权利要求30所述的固体化合物的多晶型物B。34.如权利要求30所述的固体化合物的多晶型物C。35.如权利要求30所述的固体化合物的多晶型物D。36.如权利要求35所述的多晶型物D，其具有选自以下的一个或多个X-射线粉末衍射峰：约4.0度2θ、约8.0度2θ、约11.6度2θ、约11.9度2θ、约14.9度2θ、约15.9度2θ、约17.6度2θ、约19.9度2θ、约20.2度2θ、约22.4度2θ、约23.7度2θ、和约23.9度2θ。37.如权利要求36所述的多晶型物D，其包含这些峰中的三个或更多个。38.如权利要求36所述的多晶型物D，其包含这些峰中的五个或更多个。39.如权利要求35所述的多晶型物D，其中所述多晶型物在DSC中显示了吸热峰，起始为197℃±1℃。40.如权利要求35所述的多晶型物D，其中所述多晶型物是无水的。41.如权利要求35所述的多晶型物D，其中所述多晶型物在30℃至200℃在DSC中显示了小于1％的重量损失。42.一种组合物，该组合物包含如权利要求1-41中任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或多晶型物，以及药学上可接受的载体、佐剂、或媒介物。43.一种抑制生物样品中GLS1活性的方法，该方法包括使该生物样品与如权利要求1-41中任一项所述的化合物、盐、溶剂化物、或多晶型物接触。44.一种在对其有需要的受试者中治疗GLS1介导的障碍的方法，该方法包括向该受试者给予如权利要求1-41中任一项所述的化合物、盐、溶剂化物、或多晶型物的步骤。45.根据权利要求44所述的方法，其中该受试者是人类。46.根据权利要求44所述的方法，其中该GLS1介导的障碍选自癌症、免疫性障碍、和神经性障碍。47.根据权利要求46所述的方法，其中该GLS1介导的障碍是癌症。48.根据权利要求47的方法，其中该癌症选自急性淋巴细胞性白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，肾上腺皮质癌，艾滋病相关癌症(卡波西肉瘤和淋巴瘤)，肛门癌，阑尾癌，非典型畸胎样/横纹肌样瘤，基底细胞癌，胆管癌(包括肝外...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·琼斯，迈克尔·J·索思，詹森·B·伯克，乐康，刘刚，
申请(专利权)人：德克萨斯大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US