制备2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的方法技术

本发明专利技术涉及一种以高纯度制备2‑[4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯基]‑1‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)丙‑2‑醇的方法。尤其涉及将该化合物与其1,2,4‑三唑‑4‑基异构体有效分离的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的方法本专利技术涉及一种以高纯度制备2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的方法。尤其涉及其中该化合物与其1,2,4-三唑-4-基异构体有效分离的方法。2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇是一种有效的杀真菌剂，其例如描述于WO2014/108286和WO2015/091045中。其通常由2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷与1H-[1,2,4]-三唑反应合成。然而，该反应的选择性并不完美；除了所需的1,2,4-三唑-1-基化合物之外，还形成1,2,4-三唑-4-基异构体(即相应的化合物，然而其中三唑环经由其4位键合至分子的其余部分)。WO2013/007767描述了2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的合成。WO2009/0691340涉及一种制备非甾族芳香酶抑制剂药物来曲唑及其中间体的方法。在农业化学中，通常认为必须提供高纯度的活性成分以确保产品高度可靠且避免由副产物或其他杂质引起的意外和不希望的副作用。WO2014/108286描述了一种通过相应环氧乙烷与1H-[1,2,4]-三唑反应来合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的方法。所述反应通常在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中进行。在反应结束后，蒸发掉大部分溶剂，例如至少55％，或者如实验部分所实现的那样，除去约80％的溶剂。然后加入水和非极性溶剂，尤其是甲苯，所需产物直接从浓甲苯混合物中结晶。然而，从实验部分来看，该方法的效果并不明显，因为报告的结果不明确。该方法产生的一个问题是环氧乙烷与三唑反应中所用的尚未蒸发的那部分极性溶剂在萃取步骤中至少部分移动至水相中，并随之除去。一方面，该水/极性非质子溶剂混合物不能原样处理，因为它们会导致环境问题。此外，希望尽可能多地回收溶剂以便能够回收溶剂并减少浪费。另一方面，水/极性非质子溶剂混合物的分离麻烦且耗能，因为在该参考文献中使用的极性非质子溶剂都具有高于水的沸点。正如本申请的专利技术人所发现的那样，在反应结束后完全除去极性非质子溶剂并非一种解决方案，因为所需产物的纯度不令人满意地降低了。因此，本专利技术的目的是提供一种以高纯度得到2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的方法，尤其是具有可忽略量的不希望的1,2,4-三唑-4-基异构体(即2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-4-基)丙-2-醇))；此外，避免了产生包含显著量的2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷与1H-[1,2,4]三唑的反应中所用的极性非质子溶剂的废水。在第一方面中，本专利技术涉及一种由包含式(I)的2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇和式(I-sym)的2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-4-基)丙-2-醇的混合物获得式(I)化合物的方法(方法A)，所述方法包括：(a)提供处于至少一种芳族溶剂中的包含式(I)和(I-sym)化合物的混合物，其中所述混合物包含相对于该混合物的总重量浓度为30-90重量％的式(I)化合物；(b)向步骤(a)的混合物中加入至少一种极性非质子溶剂，以使得其含量为1-25重量％，相对于加入所述至少一种极性非质子溶剂后获得的溶液的重量；和(c)从步骤(b)中获得的混合物中结晶出式(I)化合物。除了化合物(I)和(I-sym)和所述至少一种芳族溶剂之外，步骤(a)中提供的混合物可包含杂质，例如用于形成化合物(I)和(I-sym)的未反应的起始物质。其也可包含痕量的其他有机溶剂(即与步骤(a)中所用的芳族溶剂不同的溶剂)。然而，如果存在的话，这些杂质和其他有机溶剂的含量较少，优选总量至多为15重量％，更优选至多10重量％，特别是至多5重量％，相对于混合物的总重量。特别地，如果存在的话，其他有机溶剂的含量为至多10重量％，优选至多8重量％，特别是至多5重量％，尤其是至多2重量％，相对于所述组合物的总重量。当通过将1H-[1,2,4]-三唑亲核加成至化合物(I)的前体分子的亲电碳原子上或者1H-[1,2,4]-三唑在化合物(I)的前体分子的亲电碳原子上取代而制备化合物(I)时，通常形成包含化合物(I)和(I-sym)的混合物。例如，当使2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷与1H-[1,2,4]-三唑反应时，通常形成该混合物。因此，在第二方面中，本专利技术涉及一种制备式(I)的2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的方法(方法B)，包括以下步骤：(i)使式(II)的2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷与1H-[1,2,4]-三唑在碱存在下在至少一种极性非质子溶剂中反应；(ii)在反应结束后，除去至少90％的极性非质子溶剂；(iii)用至少一种芳族溶剂稀释步骤(ii)中获得的混合物，并用水或水溶液萃取稀释的混合物；(iv)需要的话，从步骤(iii)中获得的有机相中除去一部分在步骤(iii)中引入的芳族溶剂，以使得获得的混合物包含相对于述混合物的总重量浓度为30-90重量％的化合物(I)；(v)向步骤(iii)或(iv)中获得的混合物中加入至少一种极性非质子溶剂，以使得其含量为1-25重量％，相对于加入所述至少一种极性非质子溶剂后获得的混合物的重量；和(vi)从步骤(v)中获得的混合物中结晶出式(I)的化合物。在方法B的步骤(i)中，1-[1,2,4]-三唑优选相对于环氧乙烷(II)以至少等摩尔量使用。优选地，环氧乙烷(II)和1H-[1,2,4]-三唑以1:1-1:4，更优选1:1-1:3，特别是1:1.1-1:2，更特别是1:1.1-1:1.5，尤其是1:1.1-1:1.35的摩尔比使用。步骤(i)中使用的碱可为无机碱或有机碱。无机碱例如为碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐和磷酸氢盐。有机碱例如为吡啶，取代的吡啶如二甲基吡啶或4-(二甲基氨基)吡啶，叔胺如三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺或吗啉或环状脒如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯(DBN)。然而，优选使用无机碱。优选的无机碱为碱金属氢氧化物、碳酸盐和磷酸盐，尤其是LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li3PO4、Na3PO4或K3PO4。特别是使用碱金属氢氧化物，尤其是NaOH或KOH。非常特别使用NaOH。在特定实施方案中，至少一部分1H-[1,2,4]-三唑以相应的碱金属盐形式使用，例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由包含式(I)的2‑[4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯基]‑1‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)丙‑2‑醇和式(I‑sym)的2‑[4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯基]‑1‑(1,2,4‑三唑‑4‑基)丙‑2‑醇的混合物获得式(I)化合物的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.18 EP 15201269.61.一种由包含式(I)的2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇和式(I-sym)的2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-4-基)丙-2-醇的混合物获得式(I)化合物的方法，所述方法包括：(a)提供处于至少一种芳族溶剂中的包含式(I)和(I-sym)化合物的混合物，其中所述混合物包含相对于该混合物的总重量浓度为30-90重量％的式(I)化合物；(b)向步骤(a)的混合物中加入至少一种极性非质子溶剂，以使得其包含1-25重量％量的极性非质子溶剂，相对于加入所述至少一种极性非质子溶剂后获得的溶液的重量；和(c)从步骤(b)中获得的混合物中结晶出式(I)化合物。2.一种制备式(I)的2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的方法，包括以下步骤：(i)使式(II)的2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷与1H-[1,2,4]-三唑在碱存在下在至少一种极性非质子溶剂中反应；(ii)在反应结束后，除去至少90％的所述至少一种极性非质子溶剂；(iii)用至少一种芳族溶剂稀释步骤(ii)中获得的混合物，并用水或水溶液萃取稀释的混合物；(iv)需要的话，从步骤(iii)中获得的有机相中除去一部分在步骤(iii)中引入的芳族溶剂，以使得得到的混合物包含相对于述混合物的总重量浓度为30-90重量％的化合物(I)；(v)向步骤(iii)或(iv)中获得的混合物中加入至少一种极性非质子溶剂，以使得其含量为1-25重量％，相对于加入所述至少一种极性非质子溶剂后获得的混合物的重量；和(vi)从步骤(v)中获得的混合物中结晶出式(I)的化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(i)中使用的碱为选自LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li3PO4、Na3PO4和K3PO4的无机碱，特别是NaOH或KOH。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述碱为LiOH、NaOH或KOH，特别是NaOH或KOH，并且其用量为0.2-1摩尔/摩尔化合物(II)，特别是0.3-0.7摩尔/摩尔化合物(II)。5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其中步骤(i)在110-130℃，特别是110-115℃下进行。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(b)、(i)和(...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·格布哈特，D·赛林格，M·埃雷斯曼，R·格策，
申请(专利权)人：巴斯夫农业公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL